LSDP5在心肌脂肪代謝過程中的作用與機制研究

《LSDP5在心肌脂肪代謝過程中的作用與機制研究》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由葉菁擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：LSDP5在心肌脂肪代謝過程中的作用與機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：葉菁
• 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學

中文摘要

哺乳動物的心肌細胞以脂肪酸為主要能量來源，而脂肪酸在細胞內主要以甘油三酯的形式儲存於脂滴中。脂滴是一種重要的細胞器，其表面具有多種脂滴蛋白，但目前對很多脂滴蛋白的功能尚不十分明確。LSDP5是PAT家族的重要成員，主要分布於心肌、肝臟、骨骼肌等，但其在脂滴和脂肪代謝過程中的具體作用和機制尚不清楚。我們研究發現LSDP5能夠定位到脂滴表面，並影響心肌細胞內脂滴的數量和大小。同時，我們建立了基因敲除小鼠模型，發現其心肌中脂肪含量明顯降低。在已有的研究基礎上，本研究將進一步分析LSDP5的脂滴定位特性，確定LSDP5對心肌脂肪代謝的影響；利用LSDP5基因敲除小鼠，研究LSDP5對小鼠心功能、脂肪代謝、以及相關分子的影響；確定TGH/Ces3和LSDP5的相互作用，闡明在心肌脂肪代謝過程中的分子機制。本研究結果對脂滴形成和代謝研究具有重要的理論意義，對改善心肌的能量代謝也具有重大的實際意義。

結題摘要

本研究確定了LSDP5的脂滴定位特性，分析LSDP5與心肌脂肪和脂滴代謝的關係；明確LSDP5敲除對心功能及心肌脂肪代謝的影響；並確定LSDP5對心肌脂肪代謝影響的分子機制。本實驗在LSDP5敲除小鼠模型的基礎上，通過升主動脈縮窄術(TAC)，建立心衰動物模型，研究LSDP5在心衰發生過程中的作用及可能的分子機制。研究結果顯示，LSDP5缺失加劇TAC誘發的小鼠心肌肥厚程度以及左心室收縮末期心室腔的擴張，導致心臟功能下降。進一步研究發現，LSDP5缺失降低了心臟中脂滴的儲存，並激活PPARα活性，增加線粒體數量，使脂肪酸的氧化速率加快。脂肪酸氧化速度的增加導致心肌細胞內產生過量的ROS，從而導致心肌的脂毒性損傷，加快了TAC導致的小鼠心衰程度。這些結果提示，LSDP5缺失小鼠心肌中脂滴含量明顯減少，刺激PGC-1α以及PPARα表達水平升高，從而調節脂肪酸氧化中的關鍵分子，使線粒體增殖，脂肪酸氧化速度加快，產生大量的ROS，進而引發心肌細胞的氧化損傷，加重TAC導致的心臟損傷。最終闡明了LSDP5在心肌脂肪代謝過程中的作用與機制，進一步豐富了我們對脂滴代謝過程的認識，對改善心肌能量代謝、提高心肌功能具有重要的意義。