《LFA-1在IBD發生中對Treg/Th17平衡的調控作用及機制研究》是依託南京大學，由於成功擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：LFA-1在IBD發生中對Treg/Th17平衡的調控作用及機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：於成功
- 依託單位：南京大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
調節性T細胞(Treg)/Th17失衡與炎症性腸病(IBD)有密切關係。我們及其它研究顯示，IBD患者腸黏膜及外周血Treg和Th17功能及LFA-1表達有明顯異常並與疾病活動度相關。LFA-1作為淋巴細胞激活、增殖與分化的重要調節因子參與了對Treg和Th17的分化調控，但在IBD發生中LFA-1對Treg/Th17平衡的調控機制不清楚。本研究擬在LFA-1基因缺失鼠IBD模型中，觀察LFA-1與IBD發生的關係，以及對外周血淋巴組織中Treg和Th17數量及功能的影響；通過提取動物體內CD4+T細胞進行體外誘導分化探討LFA-1與Treg及Th17相關調節因子（TGF-β等）的作用關係；然後將體外分化的Treg、Th17細胞或LFA-1單抗回輸模型動物，評價IBD臨床病理指標變化。結合臨床研究，分析LFA-1在Treg/Th17平衡失調中的作用機制，為尋找IBD治療的新靶點提供依據。
結題摘要
調節性 T 細胞(Treg) /Th17失衡與炎症性腸病(IBD)有密切關係，LFA-1 作為淋巴細胞激活、增殖與分化的重要調節因子參與了對 Treg 和 Th17 的分化調控，但在 IBD發生中 LFA-1對Treg/Th17平衡的調控機制不清楚。本研究首先觀察了IBD患者LFA-1表達與疾病活動度的關係，發現LFA-1與IBD患者的疾病行為有密切關係，IBD患者外周血單核細胞（PBMC）上LFA-1的表達顯著低於健康對照組。LFA-1基因缺失小鼠對DSS結腸炎的耐受性差，其外周血CD4+、Treg細胞比例低於野生型小鼠，其中LFA-1缺失炎症組伴TGF-β1、IL-10分泌減少；野生型和 LFA-1缺失炎症組血清IL-17A、TGF-β1、IL-10水平和結腸組織Foxp3 mRNA表達均高於相應對照組。體外研究證實，LFA-1參與了Treg細胞的分化和功能調控，能上調Treg細胞分泌抗炎因子如TGF-β1、IL-10等；進一步研究還發現，LFA-1基因缺失鼠CD4+、CD62L+ Naïve T的誘導分化具有可塑性，在不同刺激因素作用下可實現iTreg和Th17細胞之間的誘導轉變，在IL-2和TGF-β作用下能誘出iTreg細胞；低劑量的TGF-β和IL-6可成功誘導出Th17細胞，加入IL-23後能夠促進更多Thl7細胞的產生；說明LFA-1參與了Treg和Th17細胞的分化與調節。體內研究表明，經體外誘導的Treg細胞治療LFA-1基因缺失IBD模型鼠療效低於野生型模型鼠，提示Treg細胞的功能發揮和細胞因子的分泌受到抑制相關；而回輸體外誘導的Th17細胞後，LFA-1缺失時可促進Th17/Th1、Tc1分化並促進其向炎症部位遷移；這是一個有趣的現象，提示LFA-1在調控Treg/Th17平衡的過程中，可能還參與更多信號調控T細胞分化。另外我們在研究Treg及Th17時同時發現，腸道普拉梭菌能夠影響Foxp3+Treg細胞及相關細胞因子如IL-10和TGF-β1的分泌，並可減輕TNBS誘導的結腸炎程度。這為今後深入研究腸道菌群與LFA-1、Treg細胞、Th17細胞的關係及在IBD發生中的作用機制提示了一個新的研究方向。這對揭示IBD發病中T細胞分化、功能調節的機制及尋找 IBD 治療的新靶點將具有重要的科學意義和潛在臨床價值。
