KLF4調控MDSCs遷移和分化對慢性創面修復的作用及機制研究

《KLF4調控MDSCs遷移和分化對慢性創面修復的作用及機制研究》是依託華中科技大學，由石瑛擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：KLF4調控MDSCs遷移和分化對慢性創面修復的作用及機制研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：石瑛
• 依託單位：華中科技大學

中文摘要

創傷修復是一個複雜的病理生理過程，第一個階段即為炎性期。感染、營養不良等病理因素通常會使創面長期陷於慢性炎症期，最終形成潰瘍，成為臨床治療難題。髓源抑制性細胞(MDSCs)是一群未成熟髓系細胞，創傷出現時可大量聚集於創面局部，促進其修復，但具體機制不明。我們前期研究發現：核轉錄因子KLF4調控MDSCs向普通創面遷移並分化為原纖維細胞(fibrocytes)的過程，且MDSCs中KLF4的表達量與普通創面修復速度呈正相關。據此推測KLF4調控MDSCs的遷移和分化可能促進慢性創面修復。本項目擬在前期研究發現基礎上，進一步利用MDSCs特異性KLF4基因敲除動物模型和KLF4活化劑Mexicanin I， 闡明KLF4調控MDSCs遷移和分化的可能分子機制，明確其修復慢性創面的作用，並探討Mexicanin I臨床套用可能性，為開發新的慢性創面治療方法提供理論與實驗基礎。

結題摘要

創傷修復是一個複雜的病理生理過程，感染、營養不良等病理因素通常會使創面長期陷於慢性炎症期，最終形成潰瘍，成為臨床治療難題。髓源抑制性細胞(MDSCs)是一群未成熟髓系細胞，創傷出現時可大量聚集於創面局部，促進其修復，但具體機制不明。我們前期研究發現：核轉錄因子KLF4調控MDSCs的遷移和分化可能促進慢性創面修復。本項目在前期研究發現的基礎上，用ob/ob小鼠建立慢性創面模型，進一步研究KLF4調控MDSCs促進創面修復的可能機制。最初的研究我們首先發現KLF4活化劑Mexicannin I在上調KLF4表達的同時，創面組織和血液中CD11b+IL-17a+細胞數量和炎性介質IL-17a的表達量均有明顯下降。IL-17a是一種具有多效應的細胞因子，在機體抗感染過程中發揮關鍵作用，其異常表達也與多種自身免疫性疾病和腫瘤發生髮展相關。Th17細胞是IL-17a的主要產生細胞之一，我們推測KLF4通過某種機制影響了Th17細胞，從而降低IL-17a表達促進傷口癒合。在體外用MDSCs和CD4+細胞在不同條件下進行共培養，流式檢測結果表明KLF4高表達的MDSCs可顯著降低CD4+細胞分化為Th17細胞的比例，同時細胞上清里IL-17a的濃度也有明顯下降。對於KLF4低表達的ob/ob小鼠來源的MDSCs，使用KLF4活化劑APTO-253可以上調其KLF4表達，並降低共培養的CD4+細胞分化為Th17細胞的數量，從而使IL-17a分泌量下降。在ob/ob小鼠建立的慢性創面模型上，我們同樣觀察到KLF4活化劑可以促進創面癒合，同時伴有KLF4表達上調、創面和血液里MDSCs細胞數量上升和Th17細胞比例下降。以上結果表明KLF4誘導的MDSCs分化使得Th17細胞分化減少，導致IL-17a分泌減少，最終促進傷口癒合。此外，研究中原來使用的KLF4活化劑Mexicannin I一直由合作實驗室提供而非商品化製劑，難以推廣套用。我們找到了一個商品化的KLF4誘導劑APTO-253，體外及體內實驗結果表明其效果與Mexicannin I相當，極大提高了本研究成果後期轉化的可行性。糖尿病患者的傷口癒合一直是一個臨床難題，本研究初步闡明了KLF4促進創面修復的可能機制，有望成為解決此難題的一個治療靶點，具有一定的臨床套用價值。