《KCTD蛋白對TORC1信號通路的調控機制及對腫瘤生成的影響》是依託蘇州大學，由滕昕辰擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：KCTD蛋白對TORC1信號通路的調控機制及對腫瘤生成的影響
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：滕昕辰
- 依託單位：蘇州大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
尋找新的癌症驅動基因並確定其對細胞生長的調控機制對了解癌症的發病機理及發展新的治療手段有著重大意義。申請人以酵母為模式生物構建了一個癌症演進模型，發現了一個在功能上類似腫瘤抑制因子的酵母Whi2蛋白。其人類同源蛋白KCTD在某些腫瘤中經常性缺失或突變，是潛在的新腫瘤抑制因子。實驗顯示，酵母Whi2蛋白是胺基酸信號下TORC1複合物的負調控因子，而人類KCTD蛋白也有著和Whi2蛋白類似的對TORC1活性的抑制作用，預示KCTD可能通過調節胺基酸介導的TORC1信號通路影響細胞生長。胺基酸介導的TORC1信號通路在所有真核細胞中高度保守，其失調將導致細胞在營養匱乏的環境下仍持續生長，是癌症生成的重要起因。我們將重點研究人類KCTD蛋白對胺基酸介導的TORC1信號通路的調控機制，以便更好地理解腫瘤生成的分子機理，為癌症治療提供新的靶點。
結題摘要
本研究以酵母為模式生物構建的癌症演進模型為依據，首次探討人類KCTD蛋白在調節細胞生長的TORC1信號通路中的作用。通過構建KCTD過表達及基因沉默細胞模型，確認了某些KCTD蛋白如KCTD9、KCTD11和KCNRG在胺基酸信號下對TORC1活性有較強的抑制作用。因此當這些KCTD蛋白發生突變時，會導致TORC1活性升高，細胞生長過度，導致腫瘤生成。KCTD家族蛋白N端含有高度保守的四聚體結構域BTB，是其行使正常生物功能所必須的。基因上位性分析顯示，KCDT/Whi2對TORC1活性的抑制作用獨立於保守的胺基酸介導的GATOR1/SEACIT-RAG/Gtr通路，揭示KCTD/Whi2是新的胺基酸信號下RAG/Gtr蛋白複合物非依賴性的TORC1抑制因子，證實在細胞中可能存在多種營養信號感知機制。KCTD11及KCTD9可以和自噬相關蛋白p62、ATG5結合，暗示KCTD11和KCTD9可能通過調節TORC1活性調控其下游的自噬通路。進一步實驗顯示，KCTD發生突變會抑制胺基酸缺失條件下的自噬水平，而這可能是導致含有KCTD7突變的癲癇病人的致病原因。本研究首次闡明人類KCTD蛋白對調節細胞生長的TORC1活性有抑制作用，可正向調控自噬通路，具有腫瘤抑制因子的特性，並在神經系統中發揮重要作用。
