Id2在缺血神經損傷中的樞紐調控機制研究

《Id2在缺血神經損傷中的樞紐調控機制研究》是依託上海交通大學，由邱永明擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：Id2在缺血神經損傷中的樞紐調控機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：邱永明
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

缺血性腦損傷嚴重威脅人類健康，缺血缺氧為其中重要的病理生理過程，該過程致神經細胞損傷機制尚未完全闡明。Id2作為HLH蛋白家族成員之一，通過阻止DNA與bHLH蛋白結合，從而調節基因的轉錄。並作為重要的上游級聯激活因子參與細胞再生、分化等功能。我們的研究首次發現：缺氧環境下，神經細胞內的Id2表達明顯增加，且與缺氧時間呈動態正相關。進一步的研究發現，Id2與眾多缺血後神經損傷分子呈核心相關。而Id2在參與DNA損傷過程中，與損傷分子呈扳機激活關係。故我們提出Id2在缺血神經損傷的分子信號通路中起著重要的樞紐調控（pivotal control）作用。本課題擬通過細胞、動物和分子信號通路水平深入研究Id2缺血神經損傷的調控機制；提出神經損傷的新靶點和潛在分子通路，從而為臨床開發腦保護藥物提供良好的套用基礎和藥物靶點。

結題摘要

缺血性腦梗塞是一類具高致死率、致殘率的嚴重神經系統疾患。其中，缺血缺氧引起神經細胞凋亡是重要的病理生理過程。Id2作為HLH蛋白家族成員之一，通過阻止DNA與bHLH蛋白結合，調節基因的轉錄，從而在細胞的增生、分化和凋亡中發揮了重要作用。本課題從細胞、動物和分子信號通路水平三方面深入探討了Id2在缺血缺氧誘導神經凋亡中的作用及其調控機制。首先，體內和體外實驗均表明在缺血缺氧後的神經細胞中Id2 mRNA，Id2蛋白和Bax蛋白的表達均有明顯增多，並且神經細胞凋亡隨缺血缺氧時間的延長明顯增多。進一步的三重免疫螢光染色分析顯示Id2、TUNEL及NeuN共定位於缺血半暗帶皮質的神經細胞中。這表明：缺血缺氧可明顯上調Id2在神經細胞中的表達，並且Id2的上調與神經細胞凋亡的增多是同步的。然後，進一步的體外實驗提示：敲低Id2可明顯減少缺氧誘導的神經細胞凋亡；而過表達Id2則可促進缺氧誘導的神經細胞凋亡。這表明：Id2在缺氧誘導的神經細胞凋亡中發揮了重要作用。最後，在體內實驗進一步驗證Id2在腦缺血大鼠中的神經保護作用，發現：側腦室注射Id2-siRNA可明顯改善腦缺血大鼠的神經功能缺陷，減小大鼠腦梗死面積和缺血半暗帶神經細胞的凋亡。其可能的機制為：Id2敲低後，Rb-Id2的結合減少，Rb-E2F1的結合增多，從而促使游離的E2F1減少，進而抑制了細胞周期的進展和神經細胞的凋亡。本研究重點探討了Id2在缺血缺氧誘導的神經細胞凋亡中的作用及可能的分子機制，可為臨床治療腦缺血缺氧性疾病尋求新的治療方法及潛在的治療靶點。