IMPROVE-IT（Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial [進一步降低終點事件：葆至能療效國際試驗]）是一項在急性冠脈綜合徵的高危患者中確認葆至能（依折麥布/辛伐他汀）與辛伐他汀單藥相比的臨床獲益和安全性的國際多中心、雙盲、隨機對照臨床試驗。研究顯示，服用降LDL-膽固醇藥物葆至能（依折麥布/辛伐他汀），聯合辛伐他汀和非他汀類益適純（依折麥布）的患者發生的重大心血管事件（根據隨機分組後至少30天發生的心血管性死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因不穩定型心絞痛或冠狀動脈血運重建而再次住院的複合終點衡量）顯著少於單獨服用辛伐他汀的患者。
IMPROVE-IT研究由美國布萊根婦女醫院TIMI研究小組和美國杜克大學臨床研究所牽頭，默沙東公司贊助，患者隨訪長達9年，中位臨床隨訪期約為6年，總共報告了5314例主要終點事件，達到其主要和所有次要複合療效終點。研究結果全文於2015年6月發表在《新英格蘭醫學雜誌》。
IMPROVE-IT研究首次證實非他汀類藥物在他汀基礎上能夠帶來心血管獲益，強化了“膽固醇理論”，證明降低膽固醇水平是患者獲益的根本原因，《選擇性膽固醇吸收抑制劑臨床套用中國專家共識（2015）》據此修訂。
基本介紹
- 中文名：IMPROVE- IT研究
- 外文名：Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial
研究設計和結果,心血管獲益結論,研究的安全性結論,
研究設計和結果
急性冠脈綜合徵穩定後10天以內的患者以1:1隨機至辛伐他汀40mg/日單藥治療或辛伐他汀40mg/日聯合依折麥布10mg/日治療，隨訪至少2.5年，以事件驅動為基礎（至少發生5250例事件）。受試者的基線LDL-C水平的條件：如果之前未服用過調脂藥物，LDL-C 50-125 mg/dL；如果之前服用調脂藥物則50–100 mg/dL。這一入組條件的限制是為了確保受試者通過辛伐他汀40mg/日背景治療能夠達到LDL-C<70mg/dL，從而評價在此基礎上加用依折麥布以後，將LDL-C進一步下降的心血管獲益是否仍有空間。主要研究終點為複合終點，包括心血管死亡，心梗，因不穩定心絞痛住院，血運重建 (隨機後>30天)，或卒中。
IMPROVE-IT研究共納入18144例受試者，辛伐他汀單藥組9077例，依折麥布聯用組9067例，共發生5314例主要終點事件，中位隨訪時間長達6年。意向性治療（ITT）分析結果顯示，試驗期間辛伐他汀單藥組LDL-C平均水平為69.5mg/dL，依折麥布聯合組為53.7mg/dL，較單藥治療組降低23%。7年主要終點事件發生率辛伐他汀單藥組為34.7%，依折麥布聯用組為32.7%，聯合治療可以降低主要終點事件6.4%（P=0.016）。
除了在有關主要複合療效終點上獲得的顯著結果以外，服用葆至能的患者相比單獨服用辛伐他汀的患者在三個次要複合療效終點方面也出現顯著降低，如下所示：
1. 葆至能降低了全因死亡、主要冠脈事件和非致死性卒中複合終點的發生率；這一終點在服用葆至能的患者中的發生率為38.7%，而在僅服用辛伐他汀的患者中的發生率為40.3%（危險比0.948，p=0.034）。
2. 葆至能降低了由冠心病（CHD）導致的死亡、非致死性心肌梗死（MI）和隨機分組後至少30天后發生的通過經皮冠狀動脈介入治療（PCI）或冠狀動脈旁路搭橋術（CABG）進行緊急冠脈血運重建術的複合終點發生率；這一終點在服用葆至能的患者中的發生率為17.5%，而在僅服用辛伐他汀的患者中為18.9%（危險比0.912，p=0.016）。
3. 葆至能降低了心血管性死亡、非致死性心肌梗死、需要住院的不穩定性心絞痛、隨機分組後至少30天后發生的所有血運重建術（包括冠脈和非冠脈）和非致死性卒中的複合終點發生率；這一終點在服用葆至能的患者中的發生率為34.5%，而在僅服用辛伐他汀的患者中為36.2%（危險比0.945，p=0.035）。
IMPROVE-IT研究啟動時，用於急性冠脈綜合徵患者以及被認為具有極高心血管事件風險的其他人群的推薦目標LDL-C水平為＜70 mg/dL，而既往的他汀類藥物心血管研究尚未在如此低的LDL-C水平下進行比較研究。在此研究中，初治患者中（本研究中大約占2/3），平均基線LDL-C為101 mg/dL。 在入組時既往接受過降脂治療的患者中，平均基線LDL-C為80 mg/dL。
在1年間，葆至能組的平均低密度脂蛋白膽固醇水平為53 mg/dl，辛伐他汀組為70 mg/dl，組間差異為17 mg/dl。而既往對他汀類藥物進行的心血管臨床轉歸研究，也沒有比較過在如此低的低密度脂蛋白膽固醇水平下的治療（參見下表）。
所選試驗組間低密度脂蛋白膽固醇的比較區間* | |||||
試驗 | IDEAL （2005） | TNT （2005） | PROVE-IT （2004） | A-Z （2004） | IMPROVE-IT （2014） |
低密度脂蛋白膽固醇比較範圍（mg/dl）§ | 104 vs. 81 | 101 vs. 77 | 95 vs. 62 | 77 vs. 63 | 70 vs. 53 |
§ 除PROVE-IT和A-Z外（用中位值表示），所有值均以平均值表示。 A to Z =-從早期到晚期干預研究；PROVE IT = 普伐他汀/阿托伐他汀干預研究；TNT = 治療達到新的目標值； IDEAL = 通過強化降脂治療進一步增加終點事件降幅；IMPROVE-IT =進一步降低終點事件：葆至能療效國際試驗 | |||||
心血管獲益結論
IMPROVE-IT研究中LDL-C降幅與心血管終點獲益的相關性與26項他汀薈萃分析CTT的LDL-C降低幅度與心血管事件之間的線性曲線相匹配，因而IMPROVE-IT研究在心血管獲益方面的結論為：
1. 非他汀類藥物，依折麥布在他汀基礎上可以帶來ASCVD二級預防的更多心血管獲益，其獲益的程度與LDL-C降幅之間的相關性同他汀並無不同；
2. 在更低的LDL-C水平下（53.7mg/dL與69.5mg/dL相之間），LDL-C降幅與心血管獲益的線性關係仍然延續。
IMPROVE-IT研究首次直接證明了非他汀類藥物的降膽固醇效果，也說明了更大程度降低膽固醇水平的重要意義。
他汀類藥物，或依折麥布聯合他汀類治療帶來的心血管獲益是源於其降LDL-C的作用，還是某種藥物獨特的作用？
以下兩個針對降膽固醇藥物干預靶點的基因研究顯示NPC1L1多態性與LDL-C水平低及心血管風險低相關，充分說明能夠降低膽固醇水平的治療就能減少心血管事件風險；另外， SHARP研究與SEAS研究的亞組分析與CTT薈萃的結果一致，結合IMPROVE-IT研究的結果，進一步證實依折麥布降低LDL-C是心血管終點獲益的根本，而並非他汀所特有，同時也再次證實了膽固醇理論。
1. 2012年發表的孟德爾隨機對照研究分析了312,321例患者長期暴露於低LDL-C相關的6個基因的9個多態性的冠心病風險，由基因多態性導致的LDL-C每降低1mmol/L，冠心病風險下降54.5%，顯著優於他汀治療LDL-C每降低1mmol/L，冠心病風險下降21%，首次從遺傳學角度闡述了LDL-C與心血管病的關係。
2. 2014年《新英格蘭醫學雜誌》上發表的NPC1L1失活突變與LDL-C降低和冠心病風險關係的研究。在7246例歐洲、非洲和南非原著民冠心病患者和14728 例對照中對NPC1L1外顯子進行測序，找到NPC1L1失活相關的突變，並在22590例冠心病患者和68412例對照者中驗證。發現15例攜帶該突變的患者平均LDL-C低0.31mmol/L，相對應的冠心病風險降低53%。類似的研究還發現單獨攜帶NPC1L1（依折麥布治療的作用靶點）、HMGCR（他汀治療的作用靶點）基因多態性導致的低LDL-C狀態與冠心病風險降低成線性關係，同時攜帶者雙基因多態性者冠心病風險下降與單獨攜帶相比具有累加效應，從遺傳學角度支持他汀聯合依折麥布降低LDL-C進一步降低心血管事件的臨床研究結果。
3. 依折麥布聯合辛伐他汀與安慰劑對照的SHARP研究在CKD患者中證實降低LDL-C使動脈粥樣硬化性心血管事件的風險降低17%。
4. SEAS研究是在主動脈瓣狹窄患者中評價依折麥布10mg/日與辛伐他汀40mg/日聯合治療與安慰劑對比的研究，其主要終點包括主動脈瓣置換等複合心血管事件終點無差異，但次要終點缺血性心血管病風險下降50%。進一步分組分析根據主動瓣口血流速度將主動脈瓣狹窄分為輕、中和重度（分別為＜2.8m/s，2.8-3.3m/s和＜3.3m/s），其中輕、中度主動脈瓣狹窄組的患者，LDL-C相對應的缺血性心血管事件的風險下降47%和36%；而嚴重病變組無明顯獲益。
LDL-C在ASCVD的二級預防是否低一些更好？
他汀問世的20年間，他汀的研究一再將LDL-C推向更低的水平，無論從心血管獲益還是安全性方面，一再的證明了“低一些更好”的理念。CTT薈萃分析覆蓋了從基線LDL-C水平很高的4S研究 (4.88mmol/L)至較低的A to Z研究 (2.09mmol/L) 共26項以心血管事件為終點的他汀研究。結果顯示，無論基線LDL-C水平如何，只要降低1mmol/L的LDL-C，就可以帶來20%左右的心血管獲益。其中PROVE-IT研究阿托伐他汀 80mg治療組，平均LDL-C水平降至1.4mmol/L (62mg/dL)，較普伐他汀40mg治療使LDL-C降至95mg/dL心血管顯著獲益。說明LDL-C在1.4mmol/L以上的範圍內與心血管獲益呈線性相關關係。
如果繼續降低LDL-C水平可否繼續保持與心血管獲益的線性關係，還是像血壓和血糖一樣存在“J”型曲線是降脂領域中的關注焦點。IMPROVE-IT研究中依折麥布與辛伐他汀聯合治療組強效降低LDL-C達到53mg/dl，表明至少LDL-C在53mg/dl以上仍然可以在ASCVD的二級預防上獲益。同時，並未因LDL-C進一步降低出現癌症的風險以及臨床相關不良反應的增加，為未來新型降膽固醇藥物進一步降低LDL-C治療的安全性奠定了基礎。
總之，IMPROVE-IT研究可以回答以下問題：
1. 降膽固醇手段不重要，降幅更重要，即膽固醇理論的重要性；
2. LDL-C至少降到53mg/dL仍有心血管獲益；
3. 在他汀基礎上加用依折麥布將LDL-C降低到70mg/dL以下是安全，研究結果對未來血脂指南中關於非他汀類藥物的定位也具有重要的參考價值，也對未來ASCVD的防治提供了極其重要的研究證據。
研究的安全性結論
IMPROVE-IT研究的安全性結果同樣值得關注。7年間值得關注的各項安全性指標，如癌症，肝酶，肌病或橫紋肌溶解，以及膽囊相關不良事件等，在兩組之間無差異，依折麥布本身的安全性得到了確認。並且從另外一個側面可以說明，經治療後LDL-C本身降到50mg/dL左右與70mg/dL的安全性並無顯著差別。從循證醫學的角度提示，LDL-C降至50mg/dL是安全的，至少可以解除關於LDL-C降低帶來安全性問題的顧慮。
IMPROVE-IT結果推動《選擇性膽固醇吸收抑制劑臨床套用中國專家共識（2015）》
IMPROVE-IT研究為揭示降低膽固醇與臨床獲益之間的關係提供了新的證據。在此背景下，中國膽固醇教育計畫專家委員會會同中國醫師協會心血管內科醫師分會、中國康復醫學會心血管病專業委員會以及中國老年學學會新腦血管病專業委員會，組織專家再次修訂了《選擇性膽固醇吸收抑制劑臨床套用中國專家共識（2015）》，為更好地套用降膽固醇藥物提供臨床指導。
《共識》指出，IMPROVE-IT研究的意義在於：（1）再次論證了聯合套用他汀與依折麥布的有效性與安全性；（2）為“膽固醇理論”提供了新的臨床研究證據；（3）現行指南推薦急性冠狀動脈綜合徵患者的LDL-C目標值為＜1.8mmol/L，本研究提示將LDL-C進一步降低至1.4mmol/L可使患者更多獲益，再次論證了將LDL-C降低至1.8mmol/L以下是安全有效的。
