《IL25誘導脂肪米色化及調節HOMA-IR的免疫代謝機制》是依託中山大學，由楊中漢擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：IL25誘導脂肪米色化及調節HOMA-IR的免疫代謝機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：楊中漢
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
我們曾報導黏膜免疫減肥和IL25極化巨噬細胞MØ，最近發現IL25激活固有類淋巴細胞ILC2並米化前脂肪細胞AP，提示IL25可能通過MØ、ILC2降脂，但機制不清。目前減肥的熱量和免疫代謝假說均與MØ和ILC2相關：MØ以M2極化釋放兒茶酚胺並上調CPT1偶聯線粒體能量代謝酶系有氧氧化而限脂；ILC2以釋放腦啡肽誘導AP米化並上調UCP-1解偶聯氧化磷酸化而釋熱，因此，推測IL25可能通過極化MØ和激活ILC2並分別釋放兒茶酚胺和腦啡肽上調CPT1和UCP-1介導AP米化。本研究擬採用肥胖模型，明確IL25誘導脂肪米化釋熱降脂；套用MØ/AP以及ILC2/AP單獨/共培養及過繼轉移模型，探討IL25誘導ILC2增殖、脂肪米化及調節HOMA-IR的免疫代謝機制：IL25是否直接激活ILC2激素原轉化酶產生腦啡肽上調UCP-1，抑或間接極化MØ釋放兒茶酚胺上調CPT1。本研究有助於防治肥胖。
結題摘要
前期曾報導線蟲感染誘發的黏膜免疫伴隨宿主減重同時改善代謝穩態，但機制不明。本項目擬對黏膜免疫衍生性細胞因子IL-25在肥胖及減重過程中的表達、誘導脂肪米色化及調節代謝穩態HOMO-IR的免疫代謝機制進行探討：（1）明確IL-25與肥胖密切相關，肥胖狀態時表達下調；IL-25基因敲除高齡鼠呈現肥胖表型。（2）證實β3受體激動劑或寒冷刺激誘導的米色脂肪組織中IL-25上調；同時，IL-25具備誘導脂肪米色化效應；IL-25敲除後的反證模型證實IL-25在β3受體激動劑刺激的脂肪米色化過程中起到重要作用。（3）揭示IL-25誘導脂肪米色化的機制不是通過作用於其在脂肪細胞表面的受體IL-17RB誘導脂肪米色化的直接作用機制，而是通過間接激活巨噬細胞的如下兩種間接作用機制①IL-25通過誘導M2型巨噬細胞，使其釋放IL-4，作用於前脂肪細胞上的IL-4Rα而向米色脂肪細胞轉化，促進前脂肪細胞上調UCP-1解偶聯氧化磷酸化；②IL-25通過巨噬細胞增加脂肪組織交感神經的神經分布影響脂肪米色化。（4）證實IL-25可降低小鼠HOMO-IR指數，改善代謝穩態，且這種調節糖代謝及改善胰島素敏感性的特性依賴巨噬細胞和UCP1，證實IL-25通過影響脂代謝相關酶類促進脂肪分解減重；代謝籠實驗結果顯示，IL-25敲除鼠的氧耗、二氧化碳產生、呼吸熵以及卡路里消耗均比野生型低。進一步，我們通過IL-25 過繼處理的巨噬細胞改善糖尿病食蟹猴的糖代謝模型上進一步予以驗證IL-25調節並改善代謝穩態的作用。本項目闡明了IL-25在肥胖發生髮展和防治的免疫代謝分子機制，為治療肥胖症及其誘發的糖尿病、脂肪肝等代謝綜合症，發現有效干預新靶點提供實驗研究依據。
