《IL-1beta在慢性缺血性腦白質病變早期的作用及機制研究》是依託浙江大學，由胡薇薇擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：IL-1beta在慢性缺血性腦白質病變早期的作用及機制研究
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：胡薇薇
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
目前臨床上針對慢性缺血性腦白質病變尚無非常有效的治療手段，因此很有必要闡明其發病機制。課題組在前期工作中首次發現在慢性腦缺血早期腦白質區域及向白質遷移的少突膠質前體細胞（OPC）明顯增多，並且少突膠質細胞發生自噬和丟失，同時小膠質細胞高表達IL-1 beta。預實驗還發現早期給予IL-1受體拮抗劑（IL-1Ra）可以明顯減輕慢性缺血後腦白質損傷程度，改善認知功能，提示IL-1 beta在慢性缺血性腦白質病變早期可能發揮了重要作用，但其具體作用機制尚不清楚。本課題將利用IL-1受體1基因敲除小鼠及RNA干擾等手段，著重研究IL-1 beta在慢性缺血性腦白質病變早期的作用，包括對OPC遷移的抑制作用和機制，及對少突膠質細胞自噬性損傷的作用，同時評價IL-1Ra在慢性缺血性腦白質病變早期的治療作用。本研究將為闡明慢性缺血性腦白質病變的發病機制提供更多理論基礎，並為早期防治提供新的靶點和途徑。
結題摘要
慢性缺血性腦白質病變引起的痴呆在臨床上非常常見。針對此類病變，目前臨床上主要以控制危險因素等防範措施為主，現有的藥物治療的療效有限，且不能有效逆轉已經發生的損傷、減緩疾病的進程，所以非常有必要研究和闡明該疾病的發病機制。本研究主要利用IL-1Ra和IL-1R1 基因敲除小鼠（IL-1R1 KO）研究IL-1β在慢性腦缺血後對白質損傷和認知功能障礙的作用；並用逆轉錄病毒標記少突膠質前體細胞（OPC）以及在IL-1R1 KO上腺病毒恢復IL-1R1的表達來研究IL-1β/IL-1R1對OPC細胞遷移的作用。研究發現慢性缺血後早期IL-1β在白質部位表達升高，並且主要來源於小膠質細胞和星形膠質細胞。缺血後早期給予IL-1Ra和IL-1R1 基因敲除都能逆轉慢性缺血後期髓鞘鹼性蛋白表達下降以及髓鞘化軸突數的下降，並增加再生的髓鞘比例，提示IL-1β抑制了慢性缺血後的髓鞘再生。慢性缺血早期OPC細胞出現丟失，給予IL-1Ra能逆轉OPC的丟失，而IL-1R1 KO小鼠未出現這種OPC減少的現象。SVZ區的OPC增殖、遷移至白質區域是補充白質OPC的重要來源。進一步，研究發現慢性缺血後髓鞘再生過程受到抑制主要是因為腦室下區增殖的前體細胞OPC向白質區遷移過程受到阻礙。IL-1Ra或IL-1R1 KO可以促進SVZ區的OPC向腦白質區遷移的過程，但對OPC的增殖沒有影響。在IL-1R1 KO小鼠上利用腺病毒介導過表達IL-1R1可以逆轉促進OPC遷移的現象。在體外transwell實驗中也發現IL-1β可以通過IL-1R1抑制OPC的遷移。此外，給予IL-1Ra及IL-1R1 KO都能在慢性缺血後增加成熟的少突膠質細胞、改善神經傳導功能，逆轉認知功能的下降。具有拮抗IL-1R1的IL-1β多肽類似物KdPT可以在慢性缺血後進入腦內促進OPC的遷移，從而促進白質修復和改善認知功能，該作用可被IL-1β所逆轉。因此，本研究發現慢性缺血後促進OPC的遷移可能是減輕慢性缺血引起的白質損傷的重要策略，IL-1β可能通過抑制少突膠質前體細胞從SVZ區向胼胝體區域的遷移，抑制髓鞘再生過程，從而加重了認知功能的障礙。IL-1β及其受體IL-1R1是重要的藥物干預靶點，並且KdPT可能具有潛在的臨床套用價值。
