《IL-1β在難治性抑鬱形成中的作用機制的研究》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由王瑩擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：IL-1β在難治性抑鬱形成中的作用機制的研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：王瑩
- 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
難治性抑鬱臨床治療十分棘手，發生機制不清。既往研究顯示，炎症因素可能在其中扮演了重要角色。我們前期套用慢性不可預見性溫和刺激誘導小鼠抑鬱模型，發現：海馬IL-1β表達明顯增高組對氟西汀治療反應性差；臨床試驗顯示：難治性抑鬱患者外周血IL-1β的表達亦明顯升高；而IL-1β的高表達與腦白質髓鞘損害程度呈顯著正相關（部分結果已發表）。據此推測：異常增高的IL-1β可能通過損傷少突膠質細胞引起腦白質脫髓鞘損害進而導致難治性抑鬱的形成。為進一步驗證該假說，本研究擬採用慢性不可預見性溫和刺激誘導抑鬱模型，首先，套用免疫組化和分子生物學方法在體觀察氟西汀療效不佳抑鬱小鼠腦內IL-1β及腦白質髓鞘表達情況；其次，通過轉基因動物模型進一步驗證IL-1β在氟西汀難治性抑鬱形成中的關鍵作用，最後從腦白質髓鞘異常角度探討其作用機制。預計本課題將為難治性抑鬱發生機制提供理論依據，為抗抑鬱藥物治療提供新靶點。
結題摘要
難治性抑鬱臨床治療十分棘手, 發生機制不清。既往研究顯示,炎症因素可能在其中扮演了重要角色。我們前期研究發現: 海馬 IL-1β 表達明顯增高組對氟西汀治療反應性差; 臨床試驗顯示:難治性抑鬱患者外周血 IL-1β 的表達亦明顯升高; 而 IL-1β 的高表達與腦白質髓鞘損害程度呈顯著正相關(部分結果已發表)。據此推測:異常增高的 IL-1β 可能通過損傷少突膠質細胞引起腦白質脫髓鞘損害進而導致難治性抑鬱的形成。為驗證該假說, 本研究採用慢性不可預見性溫和刺激誘導抑鬱模型, 首先套用免疫組化和分子生物學方法在體觀察氟西汀療效不佳抑鬱小鼠腦內IL-1β及腦白質髓鞘表達情況; 其次, 通過轉基因動物模型進一步驗證IL-1β 在氟西汀難治性抑鬱形成中的關鍵作用, 最後從腦白質髓鞘異常角度探討其作用機制。結果發現：慢性不可預見性溫和刺激誘導氟西汀療效不佳抑鬱小鼠腦內(海馬、皮層) IL-1β及其受體表達明顯增加，同時腦白質明顯脫髓鞘改變；IL-1β受體拮抗劑或者IL-1β基因敲除小鼠腦白質脫髓鞘程度減輕，氟西汀療效不佳抑鬱小鼠行為學指標改善；慢性給予IL-1β，小鼠逐漸表現出抑鬱樣行為，同時腦白質出現脫髓鞘改變，而通過CPZ誘發小鼠腦白質脫髓鞘改變顯著影響氟西汀的抗抑鬱治療效果；最後，通過細胞培養我們觀察到IL-1β影響少突膠質細胞的增殖、分化從而導致髓鞘形成異常。通過本課題我們搞清楚了IL-1β在難治性抑鬱形成中的關鍵作用, 深入挖掘發現該作用的產生可能與腦白質髓鞘異常關係密切; 為難治性抑鬱發生機制提供理論依據; 更為以後臨床抗抑鬱治療提供新的干預靶點。
