《IGF-1通過AKT/mTOR途徑影響兒童急性淋巴細胞白血病復發的研究》是依託中山大學，由陳純擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：IGF-1通過AKT/mTOR途徑影響兒童急性淋巴細胞白血病復發的研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：陳純
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
化療相關性高血糖是成人急性ALL復發和高死亡率的獨立危險因素，其與兒童ALL預後關係未明，強化胰島素治療對預後的影響未知。本課題組前期研究顯示化療相關性高血糖在兒童ALL中發生率17.62%，高血糖組復發率和死亡率顯著增高，胰島素通過活化AKT/mTOR促進成人ALL細胞生長，同時增加柔紅黴素耐藥性，並上調IR、IGF-ⅠR表達。IGF-1是AKT/mTOR通路的上游調節因子，由此我們認為IGF-1可能通過AKT/mTOR途徑促進兒童ALL細胞生長而影響復發。本項目擬採用前瞻性隨機對照研究，探討兒童ALL發生化療相關性高血糖的危險因素，體外實驗研究胰島素對不同ALL細胞株和原代兒童ALL細胞生長、凋亡和耐藥等的影響，研究IGF-1激活AKT/mTOR途徑對兒童ALL復發的影響和IGF-1R在白血病細胞中的表達模式，探討抗IGF-1R單抗的潛在靶向治療作用
結題摘要
化療相關性高血糖是影響成人急性ALL復發和高死亡率的獨立危險因素，而在兒童ALL發生率為4%～20%，其與疾病復發的關係未明。課題組研究顯示胰島素通過活化AKT/mTOR促進成人ALL細胞生長而增加復發，並上調IR、IGF-ⅠR促進ALL細胞株Reh增殖。IGF-1作為AKT/mTOR通路的上游調節因子，當發生高血糖時機體分泌胰島素，IGF-1產生增加，並與IGF-1R結合活化AKT。由此我們認為IGF-1可能通過AKT/mTOR途徑促進兒童ALL細胞生長而影響復發。本項目採用臨床隨機前瞻性對照研究，探討兒童ALL發生化療相關性高血糖的危險因素，通過體外實驗研究胰島素對不同ALL細胞株和原代兒童ALL白血病細胞生長、凋亡和耐藥等的影響，研究了IGF-1通過AKT/mTOR途徑對兒童ALL復發的影響和IGF-1R在白血病細胞中的表達模式，探討抗IGF-1R單抗的潛在靶向治療作用。結果顯示，在兒童ALL患者中，高年齡、危險度分層差是ALL患兒發生化療相關性高血糖的高危因素，而與性別、誘導緩解治療後是否獲得CR無明顯相關性；其中高血糖患兒的5年總體生存率及無復發率均低於無高血糖組，提示高血糖患兒的預後較差。與正常兒童相比，兒童ALL初發組和復發組中外周血淋巴細胞的IGF-ⅠR mRNA表達升高。IGF-ⅠR的表達與病程相關，病情進展時（初發、復發）IGF-ⅠR mRNA表達升高，病情緩解（CR）時則降低，提示IGF-ⅠR在急性淋巴細胞白血病細胞的增殖中起重要作用，其表達量增高可能反映了ALL細胞惡性增殖傾向。胰島素能促進ALL細胞的生長，減少凋亡，可能增加ALL細胞對化療藥物的耐藥性。而抗IGF-ⅠR 單克隆抗體可促進細胞凋亡，同時下調細胞表面IGF-ⅠR表達，使細胞周期停滯在G0/G1期，蛋白水平檢測發現p-AKT、p-P70S6K、p-mTOR三種通路蛋白表達減少，提示該單抗通過中和細胞表面IGF-ⅠR促進細胞凋亡，機制可能是通過抑制IGF-ⅠR與其配體結合介導的AKT/mTOR途徑，從而減弱該通路的下游生物學效應引起，為抗IGF-ⅠR單克隆抗體在ALL的臨床套用提供一定的理論依據。本研究對減少兒童ALL復發和提高兒童ALL白血病的治療效果和長期總體生存有重要意義，可為提高ALL患兒的整體預後提供實驗及理論依據。
