IGF-1逆轉PiZ蛋白所致的肝纖維化的機制研究

《IGF-1逆轉PiZ蛋白所致的肝纖維化的機制研究》是依託華中科技大學，由肖光勤擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：IGF-1逆轉PiZ蛋白所致的肝纖維化的機制研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：肖光勤
• 依託單位：華中科技大學

中文摘要

肝纖維化是威脅人類健康的重大疾病。α1-抗胰蛋白酶Z型（PiZ）蛋白沉積於肝細胞內質網內導致肝纖維化。研究指出，肝細胞內PiZ蛋白的降解過程中自噬起著關鍵作用，細胞自噬活性增強使肝內PiZ蛋白沉積降低並使肝纖維化程度減輕。新近的研究表明，胰島素樣生長因子-1（IGF-1）能增強細胞自噬活性從而減輕肝細胞損傷。本項目擬對PiZ轉基因小鼠和PiZ轉基因/IGF-1基因敲除小鼠體內注入重組小鼠IGF-1；此外，將IGF-1基因轉染至肝臟細胞內。從整體動物、組織、細胞及分子水平，研究IGF-1逆轉PiZ蛋白所致小鼠肝纖維化的作用，進一步闡明IGF-1通過調控細胞自噬減輕肝纖維化的具體信號通路及分子機制，從而為控制及逆轉肝纖維化提供新的靶點。

結題摘要

肝纖維化是威脅人類健康的重大疾病。未經控制的肝纖維化將進展成為肝硬化，最終導致肝功能衰竭。α1-抗胰蛋白酶（α1-antitrypsin）缺乏是引起肝纖維化的常見的遺傳性疾病。肝細胞α1-抗胰蛋白酶Z 型突變從而表達Z 型蛋白（即PiZ 蛋白）。由於PiZ 蛋白側糖鏈缺乏半乳糖和唾液酸，使其由粗糙內質網向光滑內質網的遷移受影響, 從而PiZ 蛋白形成聚合體在肝細胞內質網上沉積，而導致肝細胞損傷引發肝臟纖維化。研究顯示胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）能增強肝臟細胞的自噬水平從而減輕衰老所致的肝臟細胞損傷。IGF-1是一種多功能細胞調控因子,在調節細胞生存、增殖、分化和代謝方面起著重要作用，在肝纖維化的致病過程中扮演重要角色。有研究表明，在四氯化碳所致的大鼠肝纖維化模型中，血漿IGF-1 水平明顯降低；此外，予以IGF-1 替代治療後血漿IGF-1 水平得以恢復，同時血漿ALT 和AST 水平下降，肝纖維化程度減輕。另外有研究指出，對於膽汁淤積性和非酒精性脂肪性肝纖維化，阻斷IGF-1上游通路降低IGF-1 的表達能加重肝纖維化程度。同時，研究顯示，將IGF-1基因轉染至存在纖維化大鼠肝臟中能誘導纖溶並減少肝纖維化的形成從而使肝纖維化逆轉。在不同機制所致的肝纖維化的過程中，IGF-1在促進肝細胞代謝、保護肝細胞和逆轉肝纖維化的過程中起到了重要的作用。本項目通過體外培養人肝星形細胞，分別轉染IGF-1的質粒或IGF-1的siRNA使IGF-1過表達或低表達，檢測發現IGF-1能夠調控人肝星形細胞內PI3K、Akt、mTOR、MPAK、ERK等蛋白的表達；同時，我們發現IGF-1能夠調控人肝星形細胞的細胞周期， IGF-1促進人肝星形細胞阻滯於G2/M期；另外，IGF-1促進人肝星形細胞的凋亡。最後，我們通過對PiZ轉基因小鼠和PiZ轉基因/IGF-1基因敲除小鼠體內注入重組小鼠IGF-1，發現IGF-1能夠逆轉PiZ蛋白所致小鼠肝纖維化的作用。本項目闡明了IGF-1通過減輕肝纖維化的具體信號通路及分子機制，從而為控制及逆轉肝纖維化提供新的靶點。