《Homer/NFAT促進乳腺癌高表達跨膜型TNF-alpha的機制研究》是依託武漢大學，由喻明霞擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：Homer/NFAT促進乳腺癌高表達跨膜型TNF-alpha的機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：喻明霞
- 依託單位：武漢大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
骨架蛋白Homer可結合NFAT，使之失活，而NFAT又可對TNF-alpha的基因轉錄進行調節。我們的前期工作證實乳腺癌細胞高表達跨膜型TNF-alpha從而抵抗凋亡。在預實驗中我們首次證實在不同的乳腺癌細胞株和乳腺癌患者的腫瘤組織切片中發現Homer2/3和tmTNF-alpha的表達呈負相關。那么在乳腺癌細胞中Homer與NFAT如何上調tmTNF-alpha，從而促進乳腺癌細胞抵抗凋亡？本項目擬通過體內外試驗研究：⑴ NFAT與腫瘤細胞高表達tmTNF-alpha的關係；⑵Homer2/3對NFAT調節tmTNF-alpha基因轉錄的影響；⑶干擾Homer/NFAT對tmTNF-alpha的調控，在體內外觀察對乳腺癌細胞生物學行為的影響。闡明乳腺癌高表達tmTNF-alpha的分子機制，為抑制tmTNF-alpha表達，提高乳腺癌細胞對凋亡刺激信號的敏感性提供新的思路和分子靶點。
結題摘要
作為一種多功能細胞因子，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)與乳腺癌關係密切。國內外研究表明, 在實驗性乳腺癌研究方面, TNF-α通過調節血管形成、活性氧、趨化因子、NF-κB等多種途徑在乳腺癌的侵襲和轉移中發揮重要作用; 臨床套用方面,TNF-α在乳腺癌治療中存在爭議, 但有潛力套用於乳腺癌預後檢測。Homer作為一種骨架蛋白能負向調節NFAT從而抑制T細胞的活化。我們的前期研究工作發現： tmTNF-α與受體結合後，既可引起受體後信號轉導(正向信號)，也可傳遞信號至表達tmTNF-α的細胞 (反向信號)，引起相應生物學效應。tmTNF-α介導的正向信號能抑制NF-κB，誘導 Raji細胞凋亡；反向信號則引起NF-κB活化, 促進Raji細胞存活，提示腫瘤細胞自身高表達tmTNF-α就可抵抗凋亡刺激信號。但是，腫瘤細胞高表達tmTNF-α的分子機制是什麼，迄今尚不清楚。在本課題中我們首次證實在不同的乳腺癌細胞株和乳腺癌患者的腫瘤組織切片中發現Homer2/3和tmTNF-alpha的表達呈負相關；NFAT能高效調節tmTNF-alpha基因的轉錄；Homer2/3對於NFAT有負向調節作用；干擾Homer/NFAT對於tmTNF-alpha對於腫瘤的生長、侵襲和轉移都有很大的抑制作用。以上結果提示Homer/NFAT對於乳腺癌負調節功能而言是一個多步驟、多靶點的效應。以Homer骨架蛋白為代表探索其在乳腺癌耐藥抵抗中發揮的作用，並闡明關鍵環節及其分子機制，對於尋找以Homer/NFAT為靶標來研發新藥對於難治性的乳腺癌患者的治療提供了新的理論依據。
