《Hif-1調控自噬影響肝星狀細胞脂滴降解和活化的機制研究》是依託華中科技大學，由石春薇擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Hif-1調控自噬影響肝星狀細胞脂滴降解和活化的機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：石春薇
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
肝纖維化是各種慢性肝臟疾病的重要病理特徵，HSC是肝纖維化進展中生成細胞外基質的主要執行細胞。靜息狀態的HSC富含脂滴，脂滴縮小、甚至喪失，是HSC特徵性的活化標誌，活化後細胞內骨架蛋白重排，細胞增殖、遷移、收縮等功能增強，分泌大量細胞因子、趨化因子和ECM等。我們前期研究發現缺氧誘導因子-1在肝臟受損及繼發性缺氧條件下HSC的活化中發揮重要的調控作用，其機制可能與自噬相關。我們推測，處於肝臟局部微環境中的HSC在肝臟受損、繼發性缺氧或其他應激因素刺激時，可能活化Hif-1調節機制，Hif-1作為轉錄調控因子，靶向某些自噬相關基因，啟動自噬，造成脂滴丟失、細胞活化，推動肝纖維化的發生髮展。本課題以參與肝纖維化的主要執行細胞肝星狀細胞為研究對象，探索Hif-1調控自噬影響HSC脂滴降解和細胞活化的機制，以深入理解肝星狀細胞的活化機制、肝纖維化的發生髮展機制、尋找治療肝纖維化的新靶點新策略。
結題摘要
本課題基於缺氧誘導因子Hif-1是肝損傷時調節肝星狀細胞活化導致肝纖維化發生髮展的關鍵調控因子這一發現，在細胞模型和動物模型上研究肝星狀細胞（HSC）中Hif-1信號途徑調控HSC活化的機制。本研究初步篩選了肝星狀細胞內受Hif-1調控的分子，如與自噬有關的Bnip3蛋白、與表觀遺傳-組蛋白甲基化修飾有關的OGT蛋白、與細胞代謝有關的GLUT1蛋白等；闡明了肝星狀細胞活化過程中Hif-1轉錄複合體發生組蛋白甲基化修飾，該表觀遺傳學機制在Hif-1入核、肝星狀細胞自噬及活化等細胞活動中具有重要作用；建立原代肝星狀細胞分離和體外培養自然活化的細胞模型，在該模型上明確了肝星狀細胞活化過程中Hif-1及其調控的靶分子-自噬相關蛋白Bnip3（Bcl-2/E1B-19kDa 相互作用蛋白3）表達升高，並伴隨細胞自噬發生和活化，Hif-1通過靶分子Bnip3調節肝星狀細胞自噬發生和活化；發現肝星狀細胞活化過程中外泌體分泌增多，且外泌體分泌與肝星狀細胞活化相關，活化的原代肝星狀細胞分泌的外泌體中包含Hif-1靶分子-GLUT1（葡萄糖轉運蛋白-1）和PKM2（M2型丙酮酸激酶），Hif-1、GLUT1及PKM2是參與葡萄糖有氧糖酵解，即Warburg effect（瓦爾堡效應）的關鍵調控分子，提示了外泌體這一細胞通訊方式在肝星狀細胞代謝及活化中的作用，以及肝星狀細胞外泌體在肝臟內傳遞信息的可能作用。進一步在小鼠肝損傷模型上通過干預外泌體分泌、糖酵解發生等Hif-1調控的細胞生物學活動，觀察肝臟病理學改變和肝星狀細胞活化指標。該課題研究了Hif-1對肝星狀細胞自噬、外泌體分泌和活化等多個細胞生物學活動的影響和機制，可幫助深入理解肝星狀細胞活化、肝纖維化發生髮展機制、為尋找治療肝纖維化的新靶點提供新策略。
