《HO-1對血管內皮細胞應激性衰老的調控機制》是依託中山大學，由李卓明擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：HO-1對血管內皮細胞應激性衰老的調控機制
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：李卓明
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
血管內皮細胞應激性衰老可導致內皮功能障礙，進而引發動脈粥樣硬化等血管性疾病。前期研究發現血紅素加氧酶-1（HO-1）對內皮功能有顯著的保護作用，並初步證實其對內皮應激性衰老有確切的調控作用：HO-1表達在衰老內皮細胞中反饋性上調；誘導HO-1改善、siRNA干擾HO-1加劇內皮衰老。本項目擬在此基礎上深入研究HO-1對內皮應激性衰老的調控機制。有證據表明內皮應激性衰老與氧化應激及mTOR通路過度激活密切相關。本課題將從調節氧化應激、mTOR信號途徑的角度深入研究HO-1的調控機制，探討HO-1調節端粒、DNA氧化損傷的作用，以及調節線粒體功能、改善細胞能量代謝的作用；探討HO-1對mTOR信號轉導途徑（特別是mTORC2）的調節影響。並將在ApoE-/-小鼠動脈粥樣硬化模型上驗證HO-1對內皮衰老的作用和機制，為將HO-1作為防治動脈粥樣硬化等心腦血管疾病的潛在作用靶標提供充足的實驗依據。
結題摘要
血管內皮細胞應激性衰老是導致內皮功能障礙、誘發動脈粥樣硬化等血管性疾病的核心環節，從調節內皮應激性衰老的角度探討心血管疾病的防治靶標是可行的新策略。HO-1作為機體最重要的內源性保護蛋白，在前期研究中表現出確切的內皮保護作用，可顯著逆轉高血壓引起的內皮功能障礙。作為前期研究的深入和延伸，本課題立足於應激性衰老這一重要的內皮細胞功能障礙機制，探討HO-1調控內皮細胞衰老的具體分子機制。本研究通過體內、體外實驗，明確了HO-1通過調節NO的生成干預內皮應激性衰老進程，其調節機制包括：（1）通過與eNOS相互作用，促進eNOS與其上游激酶Akt的結合，從而增強eNOS Ser-1177位點磷酸化；（2）通過抗氧化機制，抑制氧化應激介導的eNOS解偶聯。此外，從HO-1的上游調節分子mTORC2、SIRT6，下游效應分子STAT3的角度，進一步探討了通過調節HO-1調控內皮衰老和炎症反應、動脈粥樣硬化、心肌肥大等心血管疾病的可行性：（1）明確了內皮複製性衰老及應激性衰老中mTORC2通過mTORC2-Akt-GSK3β-C/EBPα-Nrf2-HO-1信號轉導通路參與了對HO-1的調節；（2）揭示了HO-1的潛在上游調控酶III類組蛋白去乙醯化酶SIRT6通過抑制內皮粘附因子ICAM-1的表達，改善內皮炎症反應，進而阻遏動脈粥樣硬化疾病進程；（3）揭示了HO-1的下游效應機制STAT3，受SIRT6、PKCzeta的調控，影響心肌肥大發生髮展。本課題通過深入研究HO-1調節內皮應激性衰老的機制，為尋找與內皮衰老相關的心血管疾病防治的新靶點提供理論依據。
