《HMGB1及其受體在尋常型銀屑病的作用及機制研究》是依託四川大學，由陳濤擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：HMGB1及其受體在尋常型銀屑病的作用及機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：陳濤
- 依託單位：四川大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
本項目基於我們前期重要發現：尋常型銀屑病(psoriasis vulgaris, PV)患者角質形成細胞(keratinocytes, KCs)存在高遷移率族蛋白B1(high mobility group box-1, HMGB1)的胞漿轉導及胞外釋放這種特殊的生物學改變；細胞因子抗體晶片結果顯示HMGB1可能具有促進KCs促炎症細胞因子及趨化因子釋放的作用。擬深入研究：HMGB1對人KCs促炎症細胞因子及趨化因子在mRNA及蛋白水平產生的作用，對白細胞遷移的作用，及可能依賴的受體和信號通路；阻斷HMGB1及其受體相互作用對PV小鼠模型的干預作用及機制。本項目從分子、細胞和動物等多個層面來揭示HMGB1在PV發病機制中的作用，擴展我們對HMGB1生物學作用的認識；為針對HMGB1及其受體靶點治療PV 的新藥開發及可能的產業化發展提供堅實的理論依據。未見國內外相關研究。
結題摘要
為探討HMGB1及其受體在銀屑病中的作用，本研究主要進行了體內和體外兩方面的研究。體內研究主要發現局部 HMGB1 皮內注射，不誘導正常小鼠皮膚增殖；但能促進咪喹莫特(imiquimod, IMQ)誘導的銀屑病樣小鼠皮膚增殖， 出現更為嚴重的銀屑病樣皮損；同時促進局部炎細胞浸潤，相關標記CD3、 CD11c、MPO的表達；上調皮損處 IL-17, IFN-γ, IL-6及TNF-α 在mRNA水平的表達。我們使用抗 HMGB1 單克隆抗體處理 IMQ 誘導的銀屑病樣小鼠，發現抗HMGB1 單克隆抗體能明顯改善 IMQ 誘導的銀屑病樣皮損表現，組織學上能明顯改善 IMQ 誘導的表皮增殖及炎細胞浸潤，相關標記 CD3、 CD11c、 MPO 的表達也被明顯抑制。 此外，我們也顯示抗 HMGB1 單克隆抗體明顯減低皮損處 IL-17, IFN-γ, IL-6 及 TNF-α 在 mRNA 水平的表達，降低局部皮損γΔT 淋巴細胞數量。我們使用 HMGB1 抑制劑甘草酸處理 IMQ 誘導的銀屑病樣小鼠，發現甘草酸能抑制小鼠 HMGB1 蛋白的胞漿轉導，同樣甘草酸能明顯改善IMQ誘導的銀屑病樣皮損表現，改善IMQ誘導的表皮增殖及炎細胞浸潤， 抑制皮損 處 IL-17, IFN-γ, IL-6 及TNF-α在mRNA水平的表達， 降低局部皮損γΔT淋巴細胞數量。抗HMGB1單抗或HMGB1抑制劑甘草酸均能改善 K14-VEGF 轉基因小鼠銀屑病樣皮損表現及組織學改變，抑制局部炎症細胞浸潤，降低 CD3、 CD11c、MPO 的表達，抑制 IL-17, IFN-γ, IL-6及TNF-α 在 mRNA 水平的表達。體外研究發現，HMGB1重組蛋白可促進人角質形成細胞中F-α、F-β、Oncostatin M及趨化因子CXCL8、CCL5、CXCL1、CXCL2、CXCL3產生；活化人角質形成細胞核因子-κB (nuclear factor-κB, NF-κB)及絲裂原活化蛋白激酶蛋白(mitogen-activated protein kinases ,MAPKs) 途徑，包括：細胞外信號調節激酶 (extracellular signal-regulated kinase , ERK) 、P38及c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，J）
