《Graves病患者CD19+CD24hiCD27+調節性B細胞免疫抑制功能障礙的機制研究》是依託復旦大學，由查兵兵擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：Graves病患者CD19+CD24hiCD27+調節性B細胞免疫抑制功能障礙的機制研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：查兵兵
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
Graves病患者存在免疫耐受障礙導致機體代謝亢進，目前該病常用藥物難以從根本上改善免疫耐受障礙使其復發率高。我們前期研究表明Graves病患者外周血CD19+CD24hiCD27+B細胞亞群屬於調節性B細胞 (Bregs)，它是一種新發現的通過IL-10介導免疫耐受的B細胞亞群。和正常人比較，Graves病患者外周血Bregs亞群數量明顯減少，IL-10的分泌水平明顯降低，使其對CD4+T細胞的免疫抑制功能顯著下降。 本課題將通過體外實驗研究影響Graves病患者外周血Bregs數量和功能的分子機制。一方面考察其是否因為B細胞激活因子(BAFF)通過PI3K/Akt/mTOR信號轉導通路調節細胞增殖的作用減弱導致數量減少；另一方面分析其是否由於STAT3磷酸化水平下降、STAT3進入細胞核內量減少導致IL-10分泌降低。該課題的研究將為Graves病的免疫治療提供新靶點，促進新藥物研發。
結題摘要
STAT6分子可以介導上皮細胞增殖的生物學效應，然而很少有研究關注Graves病中STAT6的磷酸化表達水平及其對甲狀腺上皮細胞增生的影響。我們的研究發現Graves病患者和免疫誘導的甲亢小鼠甲狀腺上皮細胞STAT6的磷酸化表達水平明顯增加，敲除STAT6的小鼠甲亢病情明顯緩解。甲狀腺上皮細胞自身分泌的白介素4通過白介素4受體可以促進STAT6的磷酸化和其下游Bcl-xL 、cyclin D1的表達，IL-4-STAT6-Bcl-xL/cyclin D1通路對於Graves病甲狀腺上皮細胞的增生髮揮著非常重要的作用。在體內試驗中，我們證實STAT6磷酸化抑制劑AS1517499可以減輕免疫誘導的甲亢小鼠甲狀腺上皮細胞的增生，降低血清T3 、T4水平及TRAb水平，減少頸部引流淋巴結B淋巴細胞。TRAb除了通過結合TSH受體促進甲狀腺激素的合成，它還可以促進甲狀腺上皮細胞產生白介素4，白介素4通過增加STAT6磷酸化水平促進甲狀腺上皮細胞增生。因此，STAT6磷酸化抑制劑能通過調節免疫和減輕甲狀腺增生緩解甲亢病情，很可能成為Graves病標本兼治的新藥。
