GdX調控STAT3去磷酸化對肝癌發生的作用

《GdX調控STAT3去磷酸化對肝癌發生的作用》是依託清華大學，由常智傑擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：GdX調控STAT3去磷酸化對肝癌發生的作用
• 依託單位：清華大學
• 項目負責人：常智傑
• 項目類別：面上項目

項目摘要

STAT3異常活化與肝癌密切相關，已成為治療肝癌的一個重要靶標。當蛋白激酶活性升高和/或蛋白磷酸酶活性降低時，STAT3就過度激活，從而導致腫瘤的發生或惡化。儘管已經發現了幾個磷酸酶能夠調控STAT3的活性，但其特異性問題尚未解決。我們發現，GdX能夠介導STAT3的去磷酸化，其機道翻趨理是介導了STAT3與磷酸酶PTPTC45的特異結合。然而，GdX如何調控STAT3的去磷酸化過程仍不清楚，其在肝癌中的作用亦未見報導。本課題在前期研究基礎上，提出GdX可能識別STAT3的不同二聚體，在細胞中發生核質轉移，使STAT3失去活性。我們已經在GdX敲除小鼠上誘導出炎症相關結腸癌，發現GdX的缺失能夠通過增強STAT3的活性，促進結腸癌發生。據此我們推測GdX能夠通過調控STAT3的磷酸化影響肝癌發生。因此，本課題將利用基因敲除小鼠，結合臨床病理資料，闡明GdX在抑制肝癌發生方面發揮的作用。

結題摘要

STAT3異常活化與肝癌密切相關，已成為肝癌治療的一個重要靶標。我們發現，GdX能夠介導STAT3的去磷酸化，其機理是介導了STAT3與磷酸酶PTPTC45的特異結合。在肝癌發生過程中，STAT3被過度激活，從而導致腫瘤的發生或惡化。實驗利用GdX基因敲除小鼠，結合臨歸達床病理資料，搞清GdX在小鼠肝癌發生過程中發揮的作用。 在GdX敲除小鼠上誘導出炎症相關結腸癌，發現GdX的缺失能夠抑制NF-KB的活性，促進結腸癌發生。實驗進一步證明GdX能夠通過正調控p65的磷酸化，而Gdx作為一個調節蛋白，在NF-kB信號通路中，同樣可以通過募集磷酸酶TC45來調控p65的磷酸化，從而影響炎症的發生，進一步參與結腸癌的發生髮展。 GdX基因敲除後小鼠牙齒，脊柱，額面骨等骨組織出現發育異常現象。對胚胎期小鼠全身骨骼染色，發現GdX基因缺失後，小鼠部分骨組織出現成骨過程異常漏葛諒現象，如指骨骨化延遲，囟門閉合不全。股骨、脛骨組織學染色結果分析，發現次級骨化中心增殖區擴大，細胞增殖活性增強。GdX基因對小鼠骨境匙匪發育的影響主要表現於胚胎髮育早期及成雅背茅鍵熟期前。紙轎照犁通過對生長板軟骨細胞亞細胞結構勸店堡的觀 察發現，GdX基因敲除後內質網膨大，細胞外基質蛋白表達減少。在骨分化早期，胞外基質蛋白對骨髓間充質幹細胞分化有重要影響，如 I 型膠原蛋白基因的突變， 會產生異常前α鏈，異常前α鏈會通過內質網相關的蛋白酶體降解途徑被降解，若無法得到正常降解將引發多種骨發育異常相關疾病。