GPR15

GPR15是一種大腸炎症反應過程中T細胞向腸道遷移的“homing” 受體

背景

2015年1月20日 訊 /生物谷BIOON/ --T細胞的激活與分化是在各淋巴結中發生的，因而激活後的T細胞需要經過特定的引導才能來到組織間隙行使功能。之前的研究已經證實T細胞表面表達一類趨化因子受體，它們在相應配體的刺激下遷移到組織附近，並通過T細胞表面與表皮細胞表面的粘附分子相互作用使其穩定。

研究

腸道是一個微生物高度富集的區域，因此也是拳斷廈高度"炎症化"的組織。小腸附近始終存在大量的T淋巴細胞，然而對引導這些細胞的趨化因子及配體的研究仍不清楚。GPR15是一個"孤兒受體"（即其配體仔棄廈糊不清楚），同時也是HIV（免疫缺陷病毒）的一個輔助性受體。它的結構與已知的趨化因子受體十分相似。最近史丹福大學醫學院Aida Habtezion課題組在《自然：免疫學》雜誌發表了它們關於GPR15在小鼠與人T淋巴細胞中的表達特徵以及其在腸炎過程中引導T細胞向大腸組項炒糊織遷移的相關研究。作者首先利用GPR15-GFP轉基因小鼠作為研究對象，分析了不同組織T細胞中GPR15的表達情況。結果顯示：GPR15-GFP陽性T細胞在大腸固有層中的比例要明顯高於其在小腸與其他外周淋巴組織中的比例，這些陽性細胞具有效應細胞或記憶細胞的特徵。CD45RBhi CD4+ T cell transfer是免疫學中常用的一個腸炎模型：將naïveT細胞（即未激活的T細勸組胞）移植進入缺少T細胞的突變體小鼠（RAG 2 knockout）中，由於缺少Treg的存在，T細胞會引起嚴重的自身免疫反應。作者分別將野生型與GPR 15 缺失突變體小鼠的na?ve T細胞移植入RAG 2缺失突變小鼠。結果顯示：GPR 15缺失突變小鼠T細胞並不能像野生型那樣引起小鼠腸炎。最為陽性對照，Treg的聯合移植同樣抑制了野生型小鼠T細胞產生的腸道炎症反應。GPR 15 缺失突變體 T細胞喪失引起腸炎的能力有兩種解釋：1、效應T細胞的產生受到了影響；2、效應T細胞能夠正常產生，但其想大腸遷移的能力受到了影響。為了證實具體是哪一種原因，作者將GFP+ GPR 15- 與GFP+ GPR 15+ 細胞混合以後移植進入RAG 2缺失突變旋訂廈體小鼠中，並且在腸炎症狀出現之前對T細胞的分布做了分析。結果顯示：相較於GFP+ GPR 15- 細胞，GFP+ GPR 15+細胞更傾向於在大腸部位累積；另一方面，兩類細胞在分化為Th1與Th17的能力上並沒有明顯差別。以上結果證明GPR15主要影響了T細胞向大腸組織的遷移。之後，作者為了研究這一從小鼠樣本得到的結果是否對人同樣適用，對潰瘍性結腸炎（一類Th2型自身免疫病）患者、克隆氏症（一類典型的Th1/Th17型自身免疫病）患者及正常人的樣品進行分析。結果顯示：GPR15在潰瘍性結腸炎患者的IL-5+，IL-13+細胞類群中表達量遠高於其他樣本（即與Th2細胞相關）；另外，與之前對小鼠樣本研究的結果相反，人體樣本中GPR15在Treg細胞中幾乎沒有表達。進一步的分析得出：人體中GPR15陽性的CD4+ T細胞高表達IL-4（即Th2類型），而小鼠中GPR15陽性的CD4+ T細胞高表達IL-17（即Th17類型）。這一結果表明GPR15在人體與小鼠中的表達譜具有明顯的差別。之前的研究已經非常清楚：GATA-3是Th2細胞分化的標誌性轉錄因子。因此，作者希望了解GPR15在人體Th2細胞中的大量表達是否與GATA-3相關。通過CHIP（chromosomal Immune precipitation: 一類研究轉錄因子與DNA相互作用的技術，常使用於轉錄調控分析中）。方法證明：在人體Th2細胞中，GATA-3特異性地與GPR15上游增強子區域結合，而小鼠Th2細胞中則沒有這一現象。這一發現解釋了GPR15在人體Th2細胞中高表達的原因。另外，作者還比腿頁舉拘較了在人與小鼠Treg細胞中FoxP3是否參與調控了GPR15的表達，CHIP結果顯示：在人體Treg細胞中，FoxP3與GPR15上游增強子有很強的相互作用，而在小鼠中相互作用則很歸犁設弱。這一發現暗示了我們在人體Treg中，FoxP3特異性地抑制了GPR15的表達。綜上，這一研究首次提出了GPR15作為效應T細胞向大腸組織遷移的"homing"受體，它在人體與小鼠不同細胞中的表達，引導了不同類型的效應T細胞向大腸移動。這一效應導致了不同的自身免疫疾病的產生。