《GLS參與腫瘤生長調控的機制研究》是依託廈門大學，由章賜雄擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：GLS參與腫瘤生長調控的機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：章賜雄
- 依託單位：廈門大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
異常增長的谷氨醯胺代謝是腫瘤細胞生長的重要特徵之一，在大部分腫瘤中，谷氨醯胺的代謝不僅能夠為腫瘤細胞的增殖提供給能量；還為其提供大量的中間代謝產物用於大分子物質的合成，包括脂類，蛋白質和核苷酸；同時，它在維持細胞的氧化還原穩態中也有重要的作用。儘管谷氨醯胺的代謝通路已經被基本解析，其具體的調控機理的闡述還處於初步階段。我們前期的研究發現，谷氨醯胺的飢餓處理能夠導致細胞JNK磷酸化水平的顯著上調，並且引起細胞凋亡，通過敲低細胞的谷氨醯胺酶GLS能過顯著的降低JNK的磷酸化水平以及細胞凋亡的比率。這些證據提示我們GLS在參與谷氨醯胺的代謝調控腫瘤生長中可能發揮著十分重要的。我們擬套用分子生物學、生化重組和細胞生物學方法，結合小鼠模型和細胞實驗，研究GLS調控腫瘤細胞生長的分子機制，加深我們對谷氨醯胺代謝調控方式的認識，為我們進一步理解腫瘤生長的發生機理做出貢獻。
結題摘要
谷氨醯胺是一種“條件性必需胺基酸”。快速生長和增殖的細胞對谷氨醯胺的需求遠超其自身所能合成的速度。因此，儘管哺乳動物細胞可以通過轉氨基作用合成谷氨醯胺，代謝旺盛的細胞仍需要通過吸收外源的谷氨醯胺，以提供其生長和增殖所需的碳源、氮源、能量和還原力等。谷氨醯胺參與了細胞中的多個代謝途徑，對於維持細胞代謝穩態有著至關重要的作用。谷氨醯胺酶（GLS1）作為谷氨醯胺酵解途徑的限速酶，是目前非常熱門的腫瘤藥物靶點之一。大量的研究報導和藥物研發集中於通過抑制GLS1催化活性從而抑制谷氨醯胺酵解途徑，以期望達到治療腫瘤的目的。然而，目前對於細胞處於谷氨醯胺缺失狀態所產生的細胞代謝應激調控還沒有被研究得很透徹。在本項目研究中，我們發現谷氨醯胺的缺失也能夠激活JNK。進一步的研究，我們發現谷氨醯胺缺失引起的JNK激活是依賴於它的上游激酶MKK4和MKK7的；另外敲低谷氨醯胺酶（GLS1）而非其他相關代謝酶的表達能夠抑制JNK的激活。通過研究我們發現GLS1能夠與MKK4，MKK7有相互作用，並且這種相互作用在谷氨醯胺飢餓的情況下得到了加強。敲低GLS1的表達能夠抑制谷氨醯胺飢餓增強的JNK與MKKs之間的相互作用。無論敲低MKKs，還是敲低GLS1均能夠降低谷氨醯胺飢餓引起的細胞死亡。因此，我們認為谷氨醯胺飢餓能夠誘導GLS1和MKKs，JNK形成一個複合體，從而導致JNK的活化，進而引起細胞凋亡。這些發現為我們治療癌症提供了新的思路。此外，我們還發現GLS1參與介導谷氨醯胺缺失引發的線粒體融合，維持細胞代謝穩態。細胞通過GLS1能夠直接感知低的谷氨醯胺水平，而不是通過感應其下游的其他代謝產物，這讓我們對細胞感知代謝環境改變有了更深刻的理解。我們的研究結果闡釋了GLS1除其代謝酶功能之外，還能作為一個信號分子，感知谷氨醯胺水平，調控線粒體動態和代謝穩態，加深我們對線粒體形態和代謝穩態調控機制的認識，為線粒體相關代謝性疾病及癌症的預防和治療提供新的思路。
