《Cdc5L參與腫瘤細胞生長及有絲分裂調控的分子機制研究》是依託中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院，由李慧艷擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Cdc5L參與腫瘤細胞生長及有絲分裂調控的分子機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：李慧艷
- 依託單位：中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
細胞周期調控異常與腫瘤的發生、發展密切相關，其調控機制是生命科學前沿領域的重要科學問題。本課題組前期發現了，調控M期紡錘體組裝檢查點關閉的新機制，與腫瘤發生密切相關 (Nat.Cell Biol., 共同通訊作者，2011)。本實驗室利用siRNA篩選平台，發現特異地調控紡錘體檢查點的新功能蛋白Cdc5L。本項目在最近獲得重要線索的基礎上，即Cdc5L在M期發生了磷酸化修飾，敲低Cdc5L導致腫瘤細胞在M期阻滯和染色體錯誤排列，擬進一步研究Cdc5L在細胞有絲分裂期中的作用機制。主要策略是通過免疫親和純化技術和質譜鑑定在M期與Cdc5L動態結合的蛋白質，並評價磷酸化Cdc5L對有絲分裂各期分布及對染色體分離的影響。並將從分子、細胞、動物及臨床水平全面闡述Cdc5L對基因組不穩定性、腫瘤發生髮展的影響。以上努力將可能發現一種新的腫瘤細胞生長調控機制，為腫瘤發生髮展的分子機制提供理論基礎。
結題摘要
有絲分裂是真核細胞最基本的生物學過程，細胞通過一系列蛋白質在時間和空間上的精密調控來保證遺傳物質穩定、保真地傳遞給子細胞，維持基因組的穩定性。當參與有絲分裂的關鍵因子調控異常時往往會導致很多災難性的事件，其中最廣為關注的是腫瘤的發生。目前越來越多研究顯示腫瘤的發生髮展與許多細胞周期蛋白質的調控異常密切相關。因此針對有絲分裂調控的分子機制的探索，可以為腫瘤的靶向治療提供多向選擇的藥靶。前期，利用siRNA文庫篩選的策略鑑定有絲分裂新的調控因子，我們成功鑑定出Cdc5L基因調控有絲分裂前中期染色體排列過程。為深入研究有絲分裂期的調控機制，本課題研究中，Time-lapse結果顯示Cdc5L敲低能夠導致染色體不能正常排列並且發生有絲分裂阻滯，基因晶片分析發現Cdc5L剪下複合體調控一系列周期調控相關的基因的剪下效率。而且，Cdc5L在宮頸癌和骨肉瘤中高表達，敲低Cdc5L降低了腫瘤細胞的生存能力。這表明Cdc5L調控有絲分裂期，並可能作為腫瘤治療的潛在靶標。 除完成預期目標以外，我們還開展了與本項目相關的其它研究工作。研究發現：UBXN1蛋白通過抑制RIP1的泛素化抑制NF-κB通路的激活；泛素連線酶RNF4通過溶酶體途徑介導TAB2降解負向調控NF-κB通路；NKAP是調控有絲分裂的新的關鍵調節因子。
