《GGPPS調節香葉基化蛋白調控肝硬化向肝癌轉化機制的研究》是依託南京大學，由薛斌擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：GGPPS調節香葉基化蛋白調控肝硬化向肝癌轉化機制的研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：薛斌
- 依託單位：南京大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
流行病學調查表明：在我國約40%肝硬化合併肝癌，由於早期肝硬化都是可以逆轉的，因此明確肝硬化到肝癌轉化的機制有著重要的臨床意義。有研究表明受香葉基化修飾活化的小G蛋白RAS和Rho通過下游信號通路調節肝硬化形成中肝星形細胞活化和肝癌發生中肝細胞的增殖。我們前期研究發現在肝癌病人中隨著惡性程度的加深和肝硬化程度的加深，香葉基香葉基焦磷酸合成酶（GGPPS）的表達量明顯增加。過表達GGPPS能夠促進肝星型細胞的活化和肝細胞的增殖。為此我們將從分子、細胞和個體水平，以GGPPS為靶點，確立GGPPS調節香葉基化蛋白調控肝硬化向肝癌轉化的作用，闡述GGPPS通過RAS/MAPK信號通路和Rho/RACK信號通路調節肝星型細胞活化和肝細胞增殖及其相互間作用促進肝硬化到肝癌轉化的分子機制，以期建立GGPPS作為肝硬化到肝癌轉化的分子標記，為套用該基因治療肝硬化和肝癌打下理論基礎。
結題摘要
肝癌是世界死亡率第三的癌症。在我國約40%肝硬化合併肝癌，由於早期肝硬化可以逆轉，明確肝硬化到肝癌的轉化機制具有重要的臨床意義。我們檢測了大量肝癌病人標本後發現隨著肝癌惡性程度以及肝硬化程度的加深，香葉基香葉基二磷酸合成酶GGPPS的表達量逐漸增加。小鼠肝臟特異性GGPPS敲除加劇了DEN誘導的肝細胞癌的發生。進一步研究發現，在肝損傷後肝纖維化發生髮展中GGPPS通過影響肝實質細胞的凋亡、炎症反應以及促進TGF-β1的分泌，進而促進肝星狀細胞活化；另一方面，GGPPS直接參與調節HSC活化過程進而促進肝纖維的發生和發展。我們的研究結果表明GGPPS可以作為檢測肝硬化合併肝癌的分子標記物。並且證明了GGPPS通過調節肝星狀細胞活化以及肝細胞和肝星狀細胞的相互作用調控肝硬化向肝癌的轉變。為利用GGPPS進行肝損傷、慢性肝病以及肝癌的治療提供了有價值的完備的理論支持。
