《FoxM1mRNA癌相關選擇性剪接的機制研究》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由李郁擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：FoxM1mRNA癌相關選擇性剪接的機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：李郁
- 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
FoxM1是與癌發生、發展密切相關的重要的轉錄因子。它具有FoxM1A、B和C三種剪接異構體。FoxM1B和C在癌組織中高表達，發揮轉錄激活、促癌發生和發展的作用，而FoxM1A在癌組織中低表達，發揮轉錄抑制功能。癌組織中FoxM1B/C的優先選擇對於FoxM1發揮促癌作用非常關鍵。因此對這一現象的成因即FoxM1癌相關選擇性剪接機制的研究非常重要。根據其剪接特點和預實驗結果，我們推測此剪接機制可能主要緣於順式剪接調控元件的突變和癌相關反式剪接作用因子的異常表達。本課題利用FoxM1的Minigene等手段來確定其剪接狀況，判斷剪接順式調控元件。利用肽指紋圖譜技術確定其剪接作用因子，在體內外驗證其作用。最後，我們利用基因質譜技術分析卵巢癌組織樣本中剪接順式元件的突變情況，結合FoxM1剪接異構體、剪接作用因子表達譜進行相關性分析，並進行臨床病理分期、分級及預後分析，為卵巢癌治療提供線索。
結題摘要
FoxM1是與癌發生、發展密切相關的重要的轉錄因子。它具有FoxM1A、B和C三種剪接異構體。FoxM1B和C在癌組織中高表達，發揮轉錄激活、促癌發生和發展的作用，而FoxM1A在癌組織中低表達，發揮轉錄抑制功能。癌組織中FoxM1B/C的優先選擇對於FoxM1發揮促癌作用非常關鍵。本課題利用FoxM1的Minigene等手段來確定其剪接狀況，鑑定出了其剪接順式調控元件，並利用肽指紋圖譜技術確定了其剪接作用因子SF。用siRNA將其干涉後，FoxM1B/C 顯著下降，FoxM1A的表達顯著上調，卵巢癌臨床病理樣本也表明FoxM1B/C 與其表達具有相關性（r=0.061）。功能實驗表明FoxM1B參與乳腺癌對多西紫杉醇的耐藥作用. 在卵巢癌組織中，FoxM1與卵巢癌的不良預後有關，促進了卵巢癌MMPs、VEGF的表達從而參與卵巢癌的轉移過程，FoxM1也能夠通過直接轉錄調控GLUT1和HK2調節卵巢癌細胞的糖代謝重編程。綜上所述，本課題表明SF促進了FxoM1B/C剪接體的表達，FoxM1剪接體在乳腺癌及卵巢癌的進程中發揮了重要作用，有可能作為乳腺癌及卵巢癌之治療的潛在靶點。
