《FKBP51調控去勢抵抗性前列腺癌形成的分子信號及機制研究》是依託天津醫科大學，由尚芝群擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：FKBP51調控去勢抵抗性前列腺癌形成的分子信號及機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：尚芝群
- 依託單位：天津醫科大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
當前臨床上缺乏針對去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）行之有效的治療手段，歸因於其發生髮展的機制不明。本項目在課題組前期工作觀察到以FK506結合蛋白51（FKBP51）為靶點可抑制CRPC形成的基礎上,擬在人前列腺癌新鮮組織構建的NOD-SCID 裸鼠CRPC模型上，觀察CRPC形成和進展中FKBP51及其相關分子信號表達的變化，以雄激素受體（AR）激活和失活的兩種CRPC細胞為研究對象，分別闡明FKBP51對NF-κB和抗凋亡信號通路的調節機制，探討AR失活的CRPC中FKBP51受轉錄因子SOX5調控，激活NF-κB和抗凋亡信號通路，促進CRPC形成和進展的分子機制，以論證FKBP51在AR激活和失活的條件下通過不同的分子信號調節CRPC形成的假說，明確FKBP51在CRPC形成和進展中的分子信號及機制將為CRPC患者的個體化治療提供新的理論依據和實驗基礎。
結題摘要
前列腺癌(PCa)在我國的發病率和死亡率逐年升高，由於我國PCa早期篩查的匱乏，導致我國晚期PCa患者居多，該類型的PCa患者大多數在經過ADT治療兩年後，均進展為去勢抵抗性前列腺癌（CRPC），而CRPC的出現是造成PCa患者死亡的主要原因。當前，臨床上缺乏針對CRPC行之有效的治療手段，歸因於其發生髮展的機制不明。本項目通過基因晶片在激素依賴性和去勢抵抗性前列腺癌動物模型和細胞模型上進行高通量篩查，我們發現FK506結合蛋白51（FKBP51）與CRPC形成密切相關,在CRPC細胞系和動物模型中敲低FKBP51表達水平後，均能抑制CRPC進展，由此可見，FKBP51可能會成為CRPC的一個新的治療靶點。在機制闡述中，我們發現FKBP51可以通過調節NF-kappaB信號系統相關蛋白促進CRPC的發生和發展。在AR信號通路激活的CRPC中，FKBP51受雄激素受體變異剪接體7（ARV7）的直接調控。在AR失活的CRPC中FKBP51受轉錄因子SOX5調控，同樣激活NF-κB和抗凋亡信號通路，促進CRPC形成和進展。綜上所述，FKBP51在AR激活和失活的條件下可以通過不同的分子信號調節CRPC形成，靶向FKBP51可以抑制CRPC的發生髮展。因此，FKBP51不僅可以作為CRPC患者的個體化治療靶點，更重要的是FKBP51有可能成為CRPC發生髮展的一個重要診斷標記物。
