《FEM探討剪下力刺激誘導瓣膜鈣化機制研究》是依託華中科技大學，由胡行健擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：FEM探討剪下力刺激誘導瓣膜鈣化機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：胡行健
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
剪下力刺激是心臟瓣膜鈣化的重要始動因素，前期研究發現骨形態發生蛋白2（BMP2）作為力學刺激關聯因子TGF-β1超家族成員，其經典（BMP2/Smad1）和非經典（BMP2/Msx2）信號通路可能在此過程中發揮關鍵作性用。近年出現的組織工程化模型和計算機軟體三維分析技術，為瓣膜力學回響機制研究開拓了新的思路。本項目擬通過生物反應器施加剪下力，誘導組織工程化瓣膜狹窄模型發生鈣化，結合有限元方法（FEM）及CT掃描重建分析，測算瓣葉表面局部具體剪下力種類、分布及強度，同時檢測相應部位鈣化程度及BMP2相關信號通路激活程度，進一步使用PEG水凝膠控釋阻斷劑，抑制相關通路，驗證其在剪下力誘導瓣膜鈣化中的作用，從而探明BMP2相關信號通路在剪下力刺激誘發瓣膜鈣化發生中的可能作用，尋找潛在的鈣化相關靶點，為制定瓣膜鈣化防治策略提供理論基礎。
結題摘要
項目組通過人瓣膜CT數據，構建了二瓣化畸形瓣膜的FEM模型，經由力學分析及生物學檢測結果比對，提出震盪剪下力為該型瓣膜中誘發鈣化的關鍵力學刺激類型，其刺激強度為26.8±5.1 ~ 29.9±4.3 dyn•cm-2。依照此結果構建組織工程化二葉瓣模型，在生物反應器刺激下（流量6L/min），FEM分析證實能模擬獲得與二瓣化畸形瓣膜局部相似的震盪剪下力環境，並誘發鈣化發生及TGF-b，BMP，Notch等重要細胞信號通路激活。項目組進一步依據基因晶片和文獻報導，首次觀察到CCN3蛋白這一細胞外基質蛋白，在異常力學刺激下的瓣葉組織中表達有明顯改變。經由小鼠水平模型及組織工程化瓣膜模型驗證，CCN3缺失將加速力學刺激下的瓣葉鈣化，而CCN3高表達有助於延緩這一病理過程。離體細胞學實驗在小鼠和人細胞水平均證實了這一現象，同時提示CCN3的這一生物學效應主要依賴其阻滯力學刺激激活TGF-β1和BMP2，對抗二者經由Smad依賴通路（Smad2）或Smad非依賴通路（ERK1/2，Akt）誘導的瓣膜間質細胞成骨樣轉化及鈣化改變效應。上述研究成果提示CCN3可能是瓣膜鈣化，尤其是力學刺激誘發的瓣膜鈣化的關鍵調控靶點之一，調控其蛋白水平具有臨床藥理套用潛力。
