《EBV劫持Dicer基因建立II型潛伏感染並促進鼻咽癌細胞EMT和轉移》是依託中山大學,由黃必軍擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名:EBV劫持Dicer基因建立II型潛伏感染並促進鼻咽癌細胞EMT和轉移
- 項目類別:面上項目
- 項目負責人:黃必軍
- 依託單位:中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
鼻咽癌高發於華南地區且是好發轉移的惡性腫瘤,EBV感染與鼻咽癌的發生髮展密切相關。EBV在NPC中的表達高豐度的miRNA,其功能不清楚。我們前期研究了EBV編碼的miRNA組的特徵表達譜,同時發現dicer在NPC細胞株及組織中呈低表達且與病人預後相關;初步發現ebv-miR-BART6/Dicer/miR-200/ZEB/BZLF1和E-cadherin調節通路在EBV潛伏感染及NPC的EMT的互動調控關係。本項目主要研究EBV是如何在表觀遺傳學水平劫持人的Dicer基因來調控人的miR-200家族水平,進而影響EMT誘導轉錄因子ZEB最終達到建立潛伏感染及促進宿主細胞癌變轉移的目的。本項目擬建立一個NPC發生髮展的EMT及轉移的細胞模型,利用該模型來研究EBV的miRNA分子在誘導細胞EMT和腫瘤幹細胞過程中的分子機制,為篩選NPC轉移診斷標誌物及發現NPC轉移治療靶點提供理論基礎。
結題摘要
鼻咽癌高發於華南地區且是好發轉移的惡性腫瘤, EBV感染與鼻咽癌的發生髮展密切相關,腫瘤幹細胞是腫瘤啟動、發生與發展的細胞生物學基礎,同時也是腫瘤治療抗性、復發及轉移的基礎。EBV在NPC中的表達高豐度的miRNA及潛伏病毒癌基因LMP1,其功能(特別是與腫瘤幹細胞的相關性)不清楚。本項目主要研究了在不同感染類型的腫瘤細胞中EBV編碼的miRNA組的表達譜特徵,同時主要研究病毒潛伏癌基因LMP1與NPC的癌變的相關性,特別是與NPC的放化療抗性及誘導NPC幹細胞的調控機制,為靶向逆轉治療抗性及靶向NPC幹細胞治療提供分子基礎。 本項目有以下幾個重要的發現與結果:(1)我們建立了三種EBV潛伏感染狀態下的EBV編碼的miRNA的特徵性表達譜,特別是是發現EBV在II型潛伏感染狀態下NPC的miRNA特徵表達譜,為進一步深入研究EBV的miRNA的功能奠定基礎,同時我們也為經典的EBV潛伏感染分類增加非編碼病毒基因的標誌物,為更加正確分類潛伏類型奠定基礎;(2)本項目還發現了EBV的潛伏膜蛋白基因LMP1調控人的miRNA-21,抑制人的凋亡誘導基因FAS及PDCD4導致NPC細胞對順鉑的化療抗性;(3)本項目還發現EBV的LMP1癌基因誘導CD44陽性NPC幹細胞特徵導致放療抗性,其分子機制可能是通過抑制幹細胞中的射線損傷誘導的p53介導的凋亡信號通路;(4)最重要的是本項目首次發現EBV的LMP1癌基因劫持人的miRNA-21/PTEN/AKT自動調節環,通過正反饋調節環方式激活PI3K/AKT信號通路,維持NPC幹細胞的乾性特徵。以上重要重要發現具有理論及臨床意義,首先確定EBV潛伏感染的新標誌物EBV編碼的miRNA是可以作為病毒潛伏感染的標誌物的,同時也提示EBV-mi-BART家族分子在NPC的病變過程中的重要作用;其次,本項目發現EBV基因與NPC細胞放化療抗性新的分子機制,為臨床逆轉NPC的治療抗性奠定理論基礎,第三,最重要的是本項目發現EBV誘導NPC細胞乾性的分子機制,為將來臨床靶向幹細胞治療提供分子靶點。 總之,本項目提示EBV外源因素是可以誘導並維持宿主細胞的幹細胞特點的,為進一步研究EBV對感染宿主細胞的重新編程奠定基礎,我們套用腫瘤幹細胞理論來研究並解釋NPC細胞的放化療抗性及EMT和轉移的表型特徵,具有轉化醫學的意義。