《DSC2負性調控食管癌細胞侵襲遷移的分子機制》是依託汕頭大學，由方王楷擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：DSC2負性調控食管癌細胞侵襲遷移的分子機制
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：方王楷
- 依託單位：汕頭大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
我們以往曾率先研究發現，在食管癌發生髮展中，橋粒鈣粘素DSC2呈現顯著下調和從胞膜移位到胞漿等異常表達變化，與癌細胞淋巴結轉移、分化程度、TNM分期，以及患者生存期縮短等密切相關，是癌細胞侵襲遷移負性調控因素，但分子機制不清楚。本項目組近期的預實驗結果提示，DSC2負性調控食管癌細胞侵襲遷移，很可能由該蛋白胞內段異常磷酸化修飾始發，且關聯到beta-catenin入核激活相關基因表達等分子事件。鑒於此，本項目擬通過定點突變、免疫共沉澱、特異性激酶抑制、體外磷酸化、beta-catenin通路PCR Array和報告基因等實驗技術手段，開展如下三方面研究：（1）鑑定DSC2胞內段異常磷酸化修飾功能位點；（2）找出導致DSC2發生異常磷酸化修飾的特異性作用激酶；（3）篩查DSC2異常磷酸化修飾所致的食管癌細胞差異表達侵襲遷移相關基因。在此基礎上，深刻揭示DSC2負性調控食管癌細胞侵襲遷移分子機制。
結題摘要
橋粒鈣粘素和粘附連結中的經典鈣粘素一樣，被認為是細胞間相互附著的媒介。我們曾率先發現，在食管癌發生髮展中，橋粒鈣粘素家族成員DSC2（Desmocollin 2）呈現顯著下調和從胞膜移位到胞漿等異常表達變化，與癌細胞淋巴結轉移、TNM 分期及患者生存期縮短等密切相關，是癌細胞侵襲遷移負性調控因素，但確切的作用機制不明（Hum Pathol. 2010;41(10):1456-1465）。基於此，我們以人食管癌組織細胞為研究對象，系統的闡述了DSC2在食管癌中的功能及其相關細胞信號轉導通路，並深入探討它們在食管癌細胞中表達調控的分子機制。取得的主要成果如下：（1）鑑定出DSC2的表達下調可以引發細胞β-catenin蛋白從漿到核的重定位，激活Wnt信號轉導途徑；（2）獲得DSC2異常表達所致的食管癌細胞差異表達侵襲遷移相關基因；（3）確認DSC2介導的橋粒連線與E-cadherin介導的細胞粘附連線間存在相互間的影響；（4）發現有microRNA分子能夠靶向調控橋粒相關粘附蛋白的表達。通過上述系統研究，該課題部分研究結果已發表在J Pathol. 2013;231(2):257-70 (IF:7.585，第一作者)。同時，針對在執行課題過程中產生的新生長點進行了拓展性研究，取得的主要結果如下：（1）鑑定DSC2相互作用蛋白γ-catenin在食管癌發生髮展中扮演重要的作用（World J Gastroenterol. 2014; 20(19): 5839-5848）；（2）在轉錄和蛋白質層面確認橋粒芯糖蛋白DSG3在食管癌組織細胞中的表達模式及其與病人臨床資料間的關係（Acta Histochem. 2014; 116(5):803-9；Asian Pac J Cancer Prev. 2014; 15(2):871-6）；（3）確認DSC2下調錶達對細胞粘附分子表達定位和細胞粘附能力的影響（Mol Med Rep. 2014; 10(5):2358-64）。
