DNA損傷修復基因MSH5在卵巢早衰發病中的作用和機制研究

《DNA損傷修復基因MSH5在卵巢早衰發病中的作用和機制研究》是依託上海交通大學，由郭婷擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：DNA損傷修復基因MSH5在卵巢早衰發病中的作用和機制研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：郭婷
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

卵巢早衰（POF）是指女性40歲之前出現高促性腺激素性卵巢功能減退，是育齡期女性常見的生殖內分泌疾病之一，發病率1%-2%，嚴重影響女性的生理和心理健康。通過對1箇中國漢族卵巢早衰家系進行全外顯子組測序，我們發現了位於MSH5基因的純合錯義突變D487Y。前期研究結果提示MSH5不僅參與卵母細胞第一次減數分裂前期的染色體聯會和同源重組過程，而且參與不同發育時期卵母細胞及其支持細胞的DNA損傷修復過程，而突變D487Y能夠影響MSH5對DNA雙鏈損傷的修復功能。因此，MSH5基因突變導致的DNA損傷修復功能缺陷可能是POF的致病機制之一。本項目擬藉助Msh5 點突變小鼠模型研究Msh5突變D487Y對卵子發生和卵巢功能的影響及機制，同時在散發性POF患者中進行MSH5基因突變篩查和相關功能研究，進一步明確MSH5基因突變與POF的相關性及其致病機制。

結題摘要

卵巢早衰（POF）是指女性40歲之前出現高促性腺激素性卵巢功能減退，是育齡期女性常見的生殖內分泌疾病之一，發病率1%-2%，嚴重影響女性的生理和心理健康。通過對1箇中國漢族非近親婚配POF家系進行全外顯子組測序，我們發現了位於MSH5基因的純合錯義突變D487Y。該突變位於MSH5的DNA結合功能域內，在多物種間高度保守，酵母的同源位點突變可嚴重影響孢子生成，提示該位點對生殖細胞的形成具有重要作用。我們隨後通過體外實驗證實該突變能夠影響MSH5對雙鏈DNA損傷的修復作用，並構建了點突變小鼠模型。通過小鼠表型分析發現，該突變對小鼠體型和生長發育無明顯影響，但純合突變雌鼠出生後卵母細胞進行性丟失，不孕，與人類POF的臨床表現非常相似，進而明確該突變是POF的發病原因。該研究進一步拓寬了POF的致病基因譜，為POF遺傳病因學診斷提供了可靠依據，也為POF基因診斷工具的研發提供了素材。由於MSH5是重要的DNA同源重組相關基因，該研究再次強調了DNA損傷修復機制，尤其是同源重組修復機制在卵巢功能維持和POF發病中的作用。