DCC/Dab1在胼胝體發育中的作用研究

《DCC/Dab1在胼胝體發育中的作用研究》是依託東北師範大學，由朱筱娟擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：DCC/Dab1在胼胝體發育中的作用研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：朱筱娟
• 依託單位：東北師範大學

項目摘要

胼胝體（Corpus Callosum，CC）是聯繫大腦左右半球的主要神經纖維，對傳遞神經信息和協調兩半球活動發揮重要作用。CC發育主要取決於新皮質胼胝體投射神經她兆擊譽元（Callosal projection neurons, CPN）在皮層中的準確定位、神經突起的生長以及軸突的正確導向，以便建立精細的神經連線。通過體內基因沉默和DCC自發突變鼠表型分析，我們推測Netrin-1受體DCC和Reelin下游分子Dab1協同作用於CC發育。本課題擬通過GST-pulldown、免疫共沉澱等相互作用研究，簽判闡明DCC與Dab1相互作用，參與Dab1介導的皮層神經元遷移；進一步，表達於投射神經元生長錐的Dab1參與Netrin-1介導的軸突延伸和導向。DCC功能缺失阻斷了Dab1介導的軸突投射終止信號，導致軸突投射的異位終止或錯誤終止。本研究結果將有利於闡明胼胝體發育的分子機制及相關疾病的治療。

結題摘要

胼胝體是哺乳動物中最大的神經纖維聯合結構，連線左右大腦半球，在信息傳遞中具有重要作用。胼胝體發育過程主要包括兩個階段：1，相關神經元正確遷移定位；2，軸突導向正確投射。胼胝體發育不完全可導致多種疾病發生，且沒有可行的治療手段。因此，研究胼胝體發育機制有利於闡明神經環路形成過程，以及預防和治療胼胝體先天發育不良疾病。 Netrin/DCC在脊髓性神經軸突導向的中的相關作用已得到過大量報導，Netrin或DCC缺失的小鼠，均表現為軸突投射異常。但是該相關因子在胼胝體發育中的作用尚未有詳細報導。同時，我們注意到DCCkanga突變鼠中神經遷移也出現了明顯的異常， 這一遷移異常與reeler突變鼠表型相似。Dab1是Reelin信號通路的胞內分子，該因子與DCC存在明顯的共定位和功能相關性，因子Netrin/DCC信號通過可能通過Dab1來調節胼胝體的發育過程。 我們迎辯婆的研究結果顯示，DCC分子在神經元的遷移過程中具有重要作用，DCC沉默可導致明顯的遷移阻滯現象。進一步的研究表明，該遷移阻滯不是由於神經元的增殖和分化異常導致，而主要是由於神經元從多極向雙極的形態轉化過程出現了問題。兵鞏熱DCCkanga突變鼠與DCC沉默具有相似的遷移阻滯現象。為了進一步研究Netrin/DCC的下游信號分子，我們選取了Dab1胞內接頭蛋白作為研究對象。Dab1作為Reelin信號通路的主要胞內接頭蛋白，在神經元遷槳斷旬探移中的重要作用已得到一定的研究。刪辨嬸在免疫共沉澱和GST-pulldown實驗中，Dab1分子與DCC均有明顯的相互作用。該相互作用依賴於DCC胞內段的P3結構域以及Dab1的PTB結構域。同時DCC胞內段的磷酸化位點以及Dab1的磷酸化位點對於Netrin/DCC信號通路的傳遞具有決定作用。更進一步的分析表明，Netrin/DCC信號通路通過Dab1分子來影響Src激酶的活性，進而導致了相關遷移缺陷的發生。 本課題的研究結果明確指出，Netrin/DCC信號通路不僅調節神經元的軸突投射過程，同時對於神經元的遷移過程也具有重要調控作用。Netrin/DCC通路主要通過Dab1接頭蛋白來調節Src激酶活性，進而影響神經元遷移過程。該研究結果不僅擴展了Netrin/DCC信號通路的相應功能，同時也為Reelin和Netrin信號通路對於神經元的遷移的協同調控提供了的新的思路。更進悼疊院一步闡明了胼胝體