《DC-SIGN/TLR4串話調控NLRP3與胃上皮細胞轉分化後DC樣細胞功能研究》是依託上海交通大學，由許春娣擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：DC-SIGN/TLR4串話調控NLRP3與胃上皮細胞轉分化後DC樣細胞功能研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：許春娣
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
幽門螺桿菌（H.pylori）感染致病機制仍不甚清楚。近年固有免疫中模式識別受體（PRR）間串話調控及其與H.pylori致病關係受到關注。我們前期發現H.pylori感染下胃上皮細胞可通過轉分化形式表達樹突狀細胞（DC）表型分子DC-SIGN，參與胃黏膜炎症啟動。繼而發現和推測，胃上皮細胞DC樣促炎作用，可能與DC-SIGN發生並通過與TLR4信號串話，調控炎症小體NLRP3促進炎症因子IL-1β、IL-18分泌有關，提示可能是致H.pylori胃黏膜損傷的關鍵因素。根據上述現象，本項目以胃上皮細胞DC樣功能及PRR分子調控為切入點，擬通過觀察DC-SIGN與TLR4關係，DC-SIGN/TLR4串話對NLRP3表達調控，以及對胃上皮細胞針對H.pylori免疫應答調節的影響，以期探討胃上皮細胞DC樣功能的可能機制，為進一步闡釋H.pylori感染致病機制以及臨床早期干預提供新策略。
結題摘要
H.pylori是人類常見的模式致病菌和病原菌之一，在其與胃黏膜上皮細胞接觸及定植後，可通過一系列複雜生物學過程導致胃黏膜損傷和潰瘍形成，甚至是癌前病變。在這一過程中，炎症免疫反應是H.pylori黏膜損傷的重要病理生理機制,然而目前具體的免疫調控機制尚不明確。本項目基於前期工作基礎，從胃上皮細胞DC樣功能及其免疫調控角度，並且以模式識別受體（PRR）分子調控及DC-SIGN/TLR4之間串話為切入點，進一步觀察DC-SIGN/TLR4協調關係與炎症小體NLRP3表達調控的關係，從而進一步了解H.pylori感染後胃上皮細胞免疫應答。我們研究發現，慢性胃炎患者的胃黏膜上皮細胞在H.pylori感染下表達DC-SIGN，且與H.pylori感染下胃黏膜炎症病變程度密切相關，通過細胞實驗發現，LPS刺激胃上皮細胞表達DC樣標誌物，因此我們推測胃上皮細胞在H.pylori感染後發揮DC樣功能參與H.pylori感染胃黏膜局部炎症和免疫損傷。離體及體外實驗進一步發現，DC-SIGN與TLR4共定位於H.pylori或LPS刺激的胃上皮細胞，並且兩者可發生相互作用。DC-SIGN可以通過非Myd88依賴途徑激活NLRP3炎症小體從而促進IL-1β和IL-18的分泌，在干擾DC-SIGN或TLR4可以降低NLRP3的表達，並且同時抑制IL-1β和IL-18的表達。以上結果表明，DC-SIGN與TLR4的相互作用在NLRP3的激活中發揮著重要作用，並參與針對H.pylori感染的特異性免疫反應的啟動。鑒於IL-1β促進Th17免疫反應而參與胃黏膜免疫病理，而IL-18是Treg分化成熟的必要條件，從而我們推測，DC-SIGN/TLR4之間的串話可能參與調控Th17/Treg的平衡，從而調節細胞免疫應答，該影響的具體機制需要進一步的深入研究。本研究將為進一步闡釋H.pylori感染及致病免疫調控機制，並為其治療提供新的理論依據、干預措施及作用靶點。
