DAA小分子藥物是指直接抗病毒（direct-acting antiviral agents，DAA）小分子藥物。其中非結構蛋白NS3/4A、NS5B和NS5A是目前DAA的主要作用靶位。NS3/4A絲氨酸蛋白酶參與對HCV病毒多肽鏈的多位點的裂解和剪下，NS5B在HCV複製過程中編碼RNA聚合酶，NS5A複製複合體蛋白在病毒複製和裝配過程中起重要作用。DAA通過抑制HCV生命周期中的這些重要病毒蛋白，從不同階段阻斷HCV肝內複製進而發揮抗病毒療效。
NS3/4A絲氨酸蛋白酶抑制劑,NS5B聚合酶抑制劑,NS5A複製複合物蛋白抑制劑,DAA小分子藥物臨床套用展望,
DAA小分子藥物是指直接抗病毒（direct-acting antiviral agents，DAA）小分子藥物。其中非結構蛋白NS3/4A、NS5B和NS5A是目前DAA的主要作用靶位。NS3/4A絲氨酸蛋白酶參與對HCV病毒多肽鏈的多位點的裂解和剪下，NS5B在HCV複製過程中編碼RNA聚合酶，NS5A複製複合體蛋白在病毒複製和裝配過程中起重要作用。DAA通過抑制HCV生命周期中的這些重要病毒蛋白，從不同階段阻斷HCV肝內複製進而發揮抗病毒療效。
NS3/4A絲氨酸蛋白酶抑制劑
NS3/4A絲氨酸蛋白酶抑制劑通過與NS3/4A蛋白酶活性中心發生可逆共價或非共價結合，競爭性地抑制酶活性，在翻譯後水平上干擾HCV複製，因此能迅速降低HCV RNA水平，提高SVR率。
特拉匹韋（Telaprevir）和波普瑞韋（Boceprevir）2011年5月相繼在美國上市的第一代DAA小分子藥物，特拉匹韋在美國由Vertex公司上市銷售，商品名為Incivek。Incivek為口服片劑，每片含有375 mg特拉匹韋，推薦劑量為每次1125 mg，每日2次，隨餐服用。與聚乙二醇干擾素α和利巴韋林聯合套用，用於治療基因1型慢性C型肝炎成人患者的代償性肝臟疾病。波普瑞韋由默沙東上市銷售，商品名為Victrelis。Victrelis為口服膠囊，每粒含有200 mg波普瑞韋。推薦起始劑量為每次800 mg，每日3次，2次間隔7-9小時，與餐同服。
西咪匹韋（Simeprevir）和阿那匹韋（Asunaprevir）是第2代NS3/4A蛋白酶抑制劑，主要用於治療基因1、4型HCV感染，療效優於第1代DAA，且不良反應較少。西咪匹韋由強生和瑞典Medivir公司共同研發，於2013年9月27日獲日本藥品醫療器械綜合機構（PMDA）批准上市，之後於2013年11月22日獲美國食品藥品管理局（FDA）批准上市，後又於2014年5月14日獲歐洲藥物管理局（EMA）批准上市，由強生在日本上市銷售，商品名為Sovriad。西咪匹韋可以通過抑制蛋白質的合成阻止病毒的成熟，該藥與聚乙二醇干擾素α和利巴韋林聯用，用於初治，使用PEG-IFN、使用或未使用利巴韋林治療的無應答或復發患者的基因型1慢性C型肝炎病毒的治療。Sovriad為口服膠囊，每粒含有150 mg西咪匹韋。推薦劑量為每次150 mg，每日一次，與餐同服。阿那匹韋由百時美施貴寶研發，於2014年7月4日獲日本藥品醫療器械綜合機構（PMDA）批准上市，商品名為Sunvepra。Sunvepra為口服膠囊，每粒含有100 mg阿那匹韋，推薦劑量為每次100 mg，每日2次，與達卡他韋（Daclatasvir）聯合使用，24周為1個療程。
NS5B聚合酶抑制劑
NS5B是RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp），參與HCV RNA複製，根據其結構不同分為核苷類和非核苷類聚合酶抑制劑兩大類，這兩類藥物作用機制不同，可以聯合套用。核苷類聚合酶抑制劑（NPI）是經過糖基化或者鹼基化修飾的核苷類似物，通過模擬酶的天然底物，競爭作用於NS5B的催化活性位點，插入到新合成的核苷酸鏈中，使鏈的延伸終止，從而阻斷HCV的生命周期。NS5B的活性位點具有高度保守性，因此對HCV所有基因型均有效。
索非布韋（Sofosbuvir）由吉利德（Gilead）研發，於2013年12月6日獲美國食品藥品管理局（FDA）批准上市，之後於2014年1月16日獲得歐洲藥物管理局（EMA）批准上市，後又於2015年3月26日獲得日本醫藥品醫療器械綜合機構（PMDA）批准上市，由吉利德上市銷售，商品名為Sovadi。索非布韋是一種HCV NS5B RNA依賴型RNA聚合酶抑制劑，該聚合酶對病毒複製有重要作用。該藥作為組合抗病毒治療方案的一部分，用於慢性C型肝炎（CHC）感染的治療。Sovadi為口服薄膜衣片，每片含400 mg索非布韋。推薦劑量為每次400 mg，每日1次，隨餐或空腹服用均可。
其他NS5B核苷類聚合酶抑制劑還有Mericitabine（RG-7128）、ACH-3422、MK-3682等。
非核苷類聚合酶抑制劑（NNPI）以非競爭方式與NS5B聚合酶催化部位的變構位點結合，在延伸複合物形成前，導致多聚蛋白複製複合體的重要構象發生改變，從而抑制NS5B聚合酶活性中心的催化效率，干擾病毒的體內複製過程。與核苷類聚合酶抑制劑相比，非核苷類聚合酶抑制劑基因屏障較低，容易發生耐藥，停藥後易復發，且不能對所有基因型均有抗病毒作用。
Dasabuvir由艾伯維研發，於2015年1月15日獲得歐洲藥物管理局（EMA）批准上市，商品名為Exviera。Dasabuvir是一種C肝NS5B RNA聚合酶抑制劑，通過聯合給藥，用於C型肝炎病毒感染的治療。Exviera為口服片劑，每片含有250 mg Dasabuvir。推薦劑量每次250 mg，每日2次，早晚各1次。
NS5A複製複合物蛋白抑制劑
NS5A複製複合物蛋白抑制劑（RCI）通過抑制NS5A的高度磷酸化，或改變NS5A的亞細胞定位，從而干擾HCV病毒基因組的複製和子代病毒組裝過程。NS5A複製複合物蛋白抑制劑是目前已知抗病毒活性最強的小分子抑制劑，對HCV各個基因型均有較好的抗病毒效果。
Daclatasvir由百時美施貴寶研發，於2014年7月4日獲日本醫藥品醫療器械綜合機構（PMDA）批准上市，之後於2014年8月22日獲得歐洲藥物管理局（EMA）批准上市，後又於2015年7月24日獲得美國食品藥品管理局（FDA）批准上市，由百時美施貴寶上市銷售，商品名為Daklinza。Daclatasvir是HCV NS5A複製複合體抑制劑，用於治療C型肝炎病毒感染。Daklinza為口服片劑，每片含有60 mg Daclatasvir。推薦劑量為每次60 mg，每日1次，與Asunaprevir聯合用藥，24周為1個療程。
DAA小分子藥物臨床套用展望
近年來研究發現的直接作用抗病毒藥物(Direct Acting Antiviral agent，DAA)給難治性C肝帶來了希望。 儘管DAA聯合標準方案治療初治的或治療失敗的基因1型慢性C肝患者取得了令人鼓舞的效果，給這些患者帶來了希望，但仍面臨諸多挑戰：首先這些DAA小分子藥物的療效取得均建立在聯合標準方案的基礎上，從而藥物的副反應可能增加，患者的耐受性降低，而且，還存在一些不適合或不能耐受標準方案治療的慢性C肝患者，無法獲益於新的聯合治療方案。其次，DAA小分子藥物單藥治療，特別是蛋白酶抑制劑類藥物，雖然可獲得較理想的HCV抑制，但HCV很容易發生耐藥突變，一般治療2周左右即可產生耐藥突變。近來研究還發現很多基因1型慢性C肝患者在基線水平就已存在這些藥物的耐藥位點，影響藥物對HCV的抑制作用。另外用藥後還容易出現多耐藥位點。
總之，DAA小分子藥物的研究方興未艾，新的藥物不斷出現，給一些難治性C肝患者帶來了希望，已成為抗HCV藥物治療研究的重要方向，隨著低耐藥、高療效、副作用少的此類藥物不斷開發，以及新的藥物聯合方案的研究，相信在不久的將來必將給慢性C肝的治療帶來新的突破。
