CDC反應（Cross-Dehydrogenative Coupling；交叉脫氫偶聯反應）是指通過兩個不同反應底物的C-H鍵形成C-C鍵的交叉偶聯反應（圖1）[1-4]。其中，C-H鍵的轉化可以通過過渡金屬催化或氧化反應，也可以藉助光催化反應和電催化反應來實現或者活化。CDC反應的核心是通過C-H鍵（非官能團）反應底物構建C-C鍵，省去了一步甚至多步製備官能團化的反應底物。因此，CDC反應具有高效、原子經濟性和環境友好等優點，符合綠色合成理念。
基本介紹
- 中文名：CDC反應
- 外文名：Cross-Dehydrogenative Coupling
CDC反應
CDC反應（Cross-Dehydrogenative Coupling；交叉脫氫偶聯反應）是指通過兩個不同反應底物的C-H鍵形成C-C鍵的交叉偶聯反應（圖1）。其中，C-H鍵的轉化可以通過過渡金屬催化或氧化反應，也可以藉助光催化反應和電催化反應來實現或者活化。CDC反應的核心是通過C-H鍵（非官能團）反應底物構建C-C鍵，省去了一步甚至多步製備官能團化的反應底物。因此，CDC反應具有高效、原子經濟性和環境友好等優點，符合綠色合成理念。
圖片1
加拿大麥吉爾大學（McGill University）李朝軍教授曾經報導了A3（Aldehyde, Alkyne, Amine）偶聯反應，即過渡金屬催化醛、炔、胺脫水縮合生成炔丙胺的反應。該反應主要包括兩步反應：醛與胺形成亞胺或者亞胺鹽的脫水縮合反應和過渡金屬催化炔烴對亞胺或者亞胺鹽的親核加成反應。由於二級或者三級胺的氧化反應可以高效高選擇性形成亞胺或者亞胺鹽中間體，因此，李朝軍教授課題組進一步在CuBr作為催化劑和過氧叔丁醇作為氧化劑的條件下，通過三級胺與炔烴發生氧化偶聯反應，直接得到炔丙胺產物（圖2）。該反應的關鍵中間體是三級胺的氧化反應形成亞胺鹽。該反應通過三級胺的C-H鍵和炔烴的C-H鍵實現了選擇性的C-C鍵形成。該反應成為CDC反應的原型反應。
圖2
生成炔丙胺的CDC反應成功套用於多肽衍生物合成（圖3）。不同結構的N-對甲氧基苯基甘氨酸醯胺與苯乙炔反應可以一步得到較好收率的甘氨酸醯胺衍生物。產物經過還原氫化、脫對甲氧基苯基等簡單操作就可以很有效的合成苯丙氨酸的衍生物。
圖3
在鐵催化劑和有機過氧化物的條件下，通過雜原子（O、S、N）鄰位C-H鍵選擇性氧化，進一步與1,3-二羰基化合物反應，實現了含有雜原子化合物與1,3-二羰基化合物的CDC反應（圖4）。鐵催化氧化體系有著較好的反應底物適用性。動力學同位素實驗結果表明，C-H鍵的氧化是反應的決速步驟。
圖4
CDC反應在多步串聯反應中的套用。鐵催化氧化體系選擇性地促進苯酚衍生物與1,3-二羰基化合物反應，得到多取代苯並呋喃衍生物（圖5）。反應機理研究表明在水合三氯化鐵為催化劑和有機過氧化物為氧化劑的條件下，苯酚衍生物與1,3-二羰基化合物的首先選擇地發生分子間CDC反應，形成關鍵CDC中間體，進一步分子內脫水縮合形成多取代的苯並呋喃衍生物。
圖5
分子內CDC反應套用於吲哚骨架的合成。利用氧氣作為氧化劑，Pd(OAc)2催化的N-芳基烯胺分子內氧化環化合成吲哚骨架（圖6）。通過催化C-H鍵活化實現從簡單的苯胺直接合成吲哚是一個很有挑戰性的過程。隨後的研究表明，在鹼性條件下，碘分子也能夠高效地促進N-芳基取代烯胺化合物的分子內氧化環化構築1H-吲哚或者3H-吲哚衍生物。
圖6
無過渡金屬催化的CDC反應。DDQ可以高效地促進醚類化合物與羰基化合物發生CDC反應（圖7）。反應首先通過苄基醚的單電子氧化反應，形成自由基正離子和DDQ自由基負離子。接著DDQ自由基負離子從苄基正離子攫取一個氫原子形成苄基醚的氧嗡正離子以及DDQ氧負離子；烯醇負離子對苄基氧嗡離子進攻得到最終CDC反應產物。
圖7
光化學和電化學等新的合成技術進一步拓展了CDC反應。芳烴的陽極單電子轉移氧化為芳香族化合物的活化提供了一種環境友好的方法。在硼摻雜金剛石（BDD）陽極和六氟異丙醇（HFIP）溶劑條件下，酚類與富電子芳烴可以實現電化學的CDC反應（圖8）。該反應的關鍵是酚類的陽極氧化生成氧自由基。
圖8
CDC反應可以通過形成氫氣（H2）來實現。以曙紅（eosin Y）和水溶性石墨烯負載的水合二氧化釕（G-RuO2）納米複合材料作為光敏劑和催化劑，實現了N-芳基四氫異喹啉與吲哚的光催化CDC反應（圖9）。該反應沒有使用氧化劑，兩種不同的C-H鍵生成交叉偶聯形成C-C鍵，脫除的質子被還原形成H2。反應機理的研究證實N-芳基四氫異喹啉和eosin Y發生了有效的光誘導電子轉移反應生成eosin Y的自由基負離子；後者向催化劑G-RuO2轉移電子使eosin Y重生，得到電子的G-RuO2發生質子的還原放出氫氣。
圖9
不對稱的CDC反應。通過使用具有C2對稱性的雙噁唑啉型吡啶（PyBox）配體，實現了銅催化四氫異喹啉化合物的不對稱炔基化反應（圖10）。該反應是首例不對稱CDC反應。
圖10
光催化和電催化的不對稱CDC反應。在可見光和電化學條件下，通過手性胺催化劑和光、電催化作用將酮和四氫異喹啉衍生物原位生成的烯胺中間體和亞胺陽離子中間體，高非對映選擇性地實現了三級胺與酮的不對稱CDC反應（圖11）。可見光和電化學的反應條件溫和，避免了化學氧化反應過程中一些副反應的發生。同時，反應具有較高的化學和區域選擇性，以及高非對映選擇性。
圖11
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相關反應：交叉偶聯反應
