《CD24分子調節急性肝損傷的免疫機理研究》是依託天津醫科大學，由張學軍擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：CD24分子調節急性肝損傷的免疫機理研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：張學軍
- 依託單位：天津醫科大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
CD24分子是一種具有免疫調節作用的糖基化磷脂醯肌醇錨定分子，其免疫調節機制尚不清楚。我們發現：anti-CD24中和抗體能加重野生型小鼠肝損傷，表現為小鼠死亡率升高、肝出血、谷丙轉氨酶等肝功能指標以及血清中TNF-α明顯增加，利用CD24-/-小鼠進一步證實了該結果。利用Rag1-/-小鼠，重複上述實驗發現小鼠的各項指標無明顯改變。我們假設：CD24分子可能是急性肝損傷的一個重要負反饋調節分子，在肝臟中某種或幾種固有免疫細胞上表達，通過調節固有免疫反應抑制肝內炎症反應和肝損傷的發生。本研究中我們試圖解決如下幾個關鍵的科學問題：（1）肝內CD24表達與急性肝損傷的關係；（2）CD24在肝內的細胞學分布；（3）CD24分子調節急性肝損傷的細胞學基礎和相關分子機理。本研究有助於系統闡明CD24分子調控急性肝損傷的免疫學機制，加深病原體在宿主肝內炎症反應調節機制的理解，為肝病治療尋找新的藥物。
結題摘要
肝臟損傷是所有肝臟疾病的基礎，免疫介導的肝損傷一直是肝病研究領域的重點問題。近年來的研究成果正在揭示各種肝臟疾病的肝內免疫反應和免疫抑制平衡調節的精細機制，但肝內炎症反應的負向調節機制尚待進一步闡明。CD24分子，即熱穩定抗原（HSA），是一種糖基化磷脂醯肌醇（GPI）錨定分子，最新的研究成果正在揭示CD24分子在免疫反應中的負反饋調節作用。我們在前期實驗的基礎上提出以下假設：CD24分子可能是機體內急性肝損傷的一個重要負反饋調節分子，在肝臟中某種或多種固有免疫細胞上表達，通過調節Kupffer等肝內固有免疫細胞保護肝臟免於百日咳毒素等病原體及衍生物的攻擊。本課題的主要研究內容包括：1.觀察CD24分子對百日咳毒素（PTX）誘導急性肝損傷的調節作用，CD24分子在肝臟中的表達和細胞分布； 2.解析CD24分子表達對急性肝損傷中固有免疫，尤其是對肝內kupffer細胞的免疫調節；3.揭示CD24分子保護百日咳毒素誘導肝損傷的分子機理。本研究中通過建立Con A和LPS誘導的小鼠急性肝損傷模型證實了CD24分子在急性肝損傷中的調節作用；觀察到了CD24分子在小鼠急性肝損傷的肝內巨噬細胞和NKT細胞表達變化相對較高，而中性粒細胞、樹突狀細胞和NK細胞較低；解析了CD24分子調節小鼠急性損傷作用與肝內巨噬細胞及其亞型的關係，國際上首次發現了CD24分子主要通過肝內M1型巨噬細胞調節小鼠的急性肝損傷；發現了CD24分子對小鼠的急性肝損傷調節與肝內HMGB1表達呈正相關，證實了HMGB1的表達與Siglects家族中的Siglect-G的表達相關，提出了HMGB1-CD24-Siglect-G可能是CD24分子調節小鼠急性肝損傷的主要信號傳導通路。上述結論基本完成了我們預定的研究目標，在此基礎上我們還開展了CD24分子對肝內NKT細胞調節作用、對肝纖維化的調節作用及其相關機制以及由基礎研究到臨床轉化方面的研究工作。本課題研究揭示了CD24分子在急性肝損傷的免疫調節機理，對肝臟免疫損傷的天然免疫識別機制及天然免疫調控機制提出了新的解釋，有助於對肝炎等重大傳染性疾病的機理提出重要見解，並可能提供潛在的診治靶點。
