《CD24-Siglec 10信號通路防治急性肝功能衰竭的作用及機制》是依託華中科技大學，由劉婷擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：CD24-Siglec 10信號通路防治急性肝功能衰竭的作用及機制
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：劉婷
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
急性肝衰竭是肝病快速進展的終末階段，HMGB1被證實在其中起重要作用。申請者發現重組HMGB1蛋白可刺激組織細胞高表達HMGB1及相關炎症因子，而重組HMGB1-Abox蛋白起明顯抑制作用；並證實阻斷HMGB1分泌能減輕急性肝損傷。新近研究顯示上調CD24-Siglec 10通路能抑制HMGB1分泌，但CD24-Siglec 10通路對急性肝衰竭的作用及其機制尚無報導。我們擬構建慢病毒載體Len-CD24-Siglec 10，並轉染單核巨噬細胞、肝竇內皮細胞及急性肝衰竭小鼠，觀察該載體對細胞、機體分泌HMGB1及其相關炎症因子和肝衰竭小鼠肝功能的影響，研究CD24-Siglec 10通路抑制HMGB1介導的免疫反應及內皮細胞損傷的機制，最終闡明CD24-Siglec 10在急性肝衰竭中的作用及其分子機制，為急性肝衰竭的防治提供新的理論基礎和治療手段。
結題摘要
急性肝衰竭是肝病快速進展的終末階段，HMGB1被證實在其中起重要作用。申請者發現重組HMGB1蛋白可刺激組織細胞高表達HMGB1及相關炎症因子，並證實阻斷HMGB1分泌能減輕急性肝損傷。研究顯示抑制CD24-Siglec 10通路能增加HMGB1分泌，但CD24-Siglec 10通路對急性肝衰竭的作用及其機制尚無報導。我們通過構建腺病毒載體Ads-CD24及Ads-Siglec G，轉染單核巨噬細胞、肝竇內皮細胞及急性肝衰竭小鼠，觀察該病毒對細胞、機體分泌HMGB1及其相關炎症因子和肝衰竭小鼠肝功能的影響。結果證實：轉染Ads-CD24、Ads-CD24/Siglec G後，在急性肝衰竭小鼠血清、LPS、APP的刺激下，單核巨噬細胞及肝竇內皮細胞表達炎性因子（TNF-α、 IL-1β、 IL-2 、 INF-γ）和血管活性因子（TF、TM） mRNA水平及細胞上清炎性因子含量均明顯低於空白組和對照組；其中共轉染Ads-CD24/Siglec G的細胞組，在三種模擬狀態下所釋放的炎性因子水平最低；與之相對應的是細胞內及細胞核內HMGB1的表達呈現出總量相當但核內增加明顯的趨勢，說明CD24-Siglec G的增加促進HMGB1由胞內向核內轉移。而在體內試驗中，感染Ads-CD24、Ads-CD24/Siglec G的小鼠在急性肝衰竭造模後，血清中細胞因子IL-1β的含量較普通肝衰竭小鼠明顯下降， IL-2 、 INF-γ的表達在試驗中段（8小時）出現下調，且峰值出現時間延長，而TNF-α峰值表達同樣也降低明顯；而感染病毒後的小鼠其HMGB1在肝組織內和血清中的表達均明顯少於普通肝衰竭小鼠。由此可見：不論在體外實驗還是體內實驗，實驗數據均表明CD24-Siglec G通路可以減少HMGB1自核內向胞內轉移，從而減少炎症發生髮展時HMGB1的主動釋放，阻斷了HMBG1對炎症的級聯放大效應，減少炎症因子及血管活性因子的釋放及趨化、改善肝臟微循環障礙，最終得以減輕肝臟組織損傷，提高生存率，起到對肝臟的保護作用。這一發現也為其他免疫過激引起的疾病如發熱伴血小板減少綜合徵的研究提供了新的研究方向，也為進一步研究重症肝炎治療手段提供了新的思路。
