《CCR9-CCL25通路對藥物耐受T-ALL白血病細胞乾性調控機制的研究》是依託武漢大學，由肖睿璟擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：CCR9-CCL25通路對藥物耐受T-ALL白血病細胞乾性調控機制的研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：肖睿璟
- 依託單位：武漢大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
急性T淋巴細胞性白血病（T-ALL）患者體內的白血病細胞呈現出腫瘤幹細胞特性，是其耐藥復發的主要根源。我們前期研究證實：趨化性細胞因子受體9(CCR9)- CCL25（CCR9的配體）通路在T-ALL的耐藥和轉移中發揮重要作用；我們新近研究結果顯示：藥物存活的白血病細胞呈現腫瘤幹細胞樣特性，並且發現CCL25可誘導維持白血病乾性Wnt通路中的重要分子Wnt5a的表達增高。本課題擬在前期研究基礎上，以天然高表達CCR9的T-ALL細胞系MOLT4細胞及T-ALL患者臨床樣本為研究對象，探討CCR9/CCL25通路對Wnt/β-catenin的調控機制，以及PI3K/Akt信號通路的協同作用，觀察其對白血病細胞幹細胞相關因子、自我更新相關因子表達的影響，從而明確CCR9/CCL25通路對藥物耐受T-ALL白血病細胞的乾性調控機制，為白血病的治療提供新思路。
結題摘要
我們前期研究證實CCR9/CCL25通路在T-ALL的耐藥和轉移中發揮重要作用，但有關CCR9/CCL25在T-ALL白血病細胞的乾性調控機制尚不明確。本課題主要研究了CCR9/CCL25通路對藥物耐受T-ALL白血病細胞的乾性調控機制。我們證實藥物耐受T-ALL白血病細胞具有幹細胞樣特性，DOX處理後的藥物存活細胞CXCR4的表達水平明顯增高，高遷移藥物存活MOLT4細胞（hMDSCs-MOLT4）具有幹細胞樣特性，乾性相關分子CD34、CD38、CXCR4、Sox2、Oct4、Klf4、Nanog高表達，hMDSCs-MOLT4細胞藥物耐受性增強、增殖能力降低、瘤體生長緩慢、血管形成豐富且高表達CXCR4。我們發現CCR9在T-ALL患者中的mRNA表達水平均高於健康對照者和Pre-B-ALL患者，且CCR9/CCL25通路激活後對MOLT4細胞的增殖能力無促進作用；CCR9高表達與PI3K/Akt/β-catenin通路正向富集相關；部分乾性因子（如c-MYC、β-catenin）參與了CCR9/CCL25通路的激活；β-catenin抑制劑IWR-1-endo 和C-myc抑制劑10058-F4均能抑制MOLT4活性、增殖、遷移和侵襲能力，可作為抑制MOLT4細胞轉移的潛在備選藥物。同時我們發現CCL25主要通過促進PKC上調和活化從而促進MOLT4細胞中Wnt5a的表達；Wnt5a通過活化RhoA促進T-ALL細胞的遷移和侵襲；PI3K/Akt-RhoA途徑是Wnt5a誘導的RhoA活化和MOLT4細胞遷移和侵襲所必須的；Wnt5a通過PI3K/Akt-RhoA途徑促進MOLT4細胞極化和偽足形成；Wnt5a可能通過協同CCL25誘導的RhoA活化促進CCL25介導的MOLT4細胞遷移和侵襲。另外，本研究發現NHE1在T-ALL耐藥和轉移中的作用，證實CCL25處理後的MOLT4細胞中NHE1和ezrin共定位；NHE1和Ezrin沉默可抑制CCL25誘導的MOLT4細胞極化；NHE1在CCL25誘導的MOLT4細胞遷移中發揮作用；NHE1和ezrin在MOLT4細胞耐藥中發揮重要作用。本課題為闡明CCR9/CCL25通路對T-ALL白血病細胞的乾性調控機制及其介導的T-ALL的耐藥和轉移機制提供理論依據，為白血病尤其是T-ALL的治療提供新靶點新思路。
