《CART肽對缺血性腦損傷的抗凋亡和促修復作用機制研究》是依託北京大學，由祝世功擔任負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：CART肽對缺血性腦損傷的抗凋亡和促修復作用機制研究
- 項目負責人：祝世功
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
古柯鹼-苯丙胺調節轉錄肽（CART，cocaine-amphetamine regulated transcript）是一種具有多種生物學功能的腦腸肽。關於CART的神經保護作用及其與缺血性腦損傷關係的研究起步較晚。2006年起，Xu等首先報導，CART對暫短性腦缺血和ODG誘導的神經元損傷具有抑制作用。同年，我們報導，CART通過BDNF，不通過NGF，促進海馬神經元的存活，ERK信號通路參與CART的作用機制。最近我們發現，CART具有抑制內質網應激作用，減輕腦缺血引起的神經細胞凋亡和腦梗死範圍。我們還發現，大鼠腦缺血後期補充注射CART能進一步減少腦梗死灶。說明CART具有抑制內質網應激抗凋亡作用和促進受損腦組織修復作用。CART的這兩種新作用與腦中卒的臨床防治及康復相對應，很有研究價值。本課題將系統地研究CART上述兩種作用的機制，將為缺血性腦卒中防治及後期康復策略提供新思路。
結題摘要
古柯鹼-苯丙胺調節轉錄肽（cocaine-amphetamine regulated transcript, CART）是近年發現的一種活性肽，廣泛分布於中樞神經系統，儘管目前為止其受體尚未被闡明，但其功能研究已積累了不少資料。已知，CART具有多種生物學效應，包括攝食和能量代謝、藥物成癮與獎賞、應激反應等。然而其與腦缺血再灌注損傷的關係及神經保護作用的研究起步較晚。2006起，我們和其他學者分別報導了，CART具有促進神經元存活和減輕實驗性腦缺血誘導的神經元凋亡作用。後來工作中，我們發現CART具有明顯的抑制腦缺血等誘導的內質網應激作用，腦源性神經生長因子（BDNF）發揮重要的介導作用。我們還發現，在大鼠腦缺血後期補充注射CART能進一步減少腦梗死灶。推測CART具有促進腦缺血損傷後期的神經修復作用。進一步揭示CART的這兩方面作用，將為缺血性腦卒中防治及康復策略提供新的思路。 2012年在國家自然基金支持下，本課題對CART抑制內質網應激和促進神經修復的作用及機制進行研究。主要發現包括：1.證明CART 抑制OGD、NMDA，毒胡卜素等誘導培養大鼠皮層神經元內質網應激；抑制內質網應激標誌分子CHOP，JNK和caspase 12 的活化。2. 證明CART通過PI3和ERK信號通路上調GRP78表達，促進海馬神經元的的存活，減輕內質網應激誘導的神經元凋亡。 3. 證明腦源性神經生長因子（BDNF）在CART 抑制內質網應激機制中發揮重要作用。CART促進BDNF的合成和分泌的機制是依賴ERK信號通路和CREB磷酸化4.證明CART促進糖氧剝皮層神經元損傷後的神經突起生長和數量增加。5.證明CART促進神經修復相關因子，GAP43和PTN的表達，並促進神經損傷的修復,機制研究表明，PTN介導CART對GAP-43的表達和神經突起的生長，ERK信號通路介導CART對 PTN合成的促進作用。6.研究中還發現，細胞膜脂質代謝來源的花生四稀酸代謝產物EET可促進星形膠質細胞分泌BDNF的分泌，發揮對腦缺血再灌損傷的神經保護作用。
