基本介紹
- 中文名：C-myc癌基因
- 基因家族：myc基因家族
- 類型：可易位基因
- 作用：與多種腫瘤發生髮展有關
結構及表達,產物及功能,人類腫瘤,
結構及表達
c-myc基因是禽類髓細胞病毒(AMN)MC-29的V-myc的細胞同源序列，從MC-29病毒 中分離的V-myc是gag-myc融合體，它由1358個bp的gag基因與1568個bp的V-myc基因共 同組成.C-myc基因由3個外顯子及2個內含子組成，第一個外顯子不編碼，只起調節作用，只有外顯子2和3與V-myc相對應，編碼一個439個胺基酸的蛋白質.C-myc基因由啟 動子P1或P2起始轉錄並在第一內含子中尚有一個潛在啟動子P，當第一個內含子發生 斷裂時，P可被激活而成為一個異常轉錄起始點，但蛋白合成起始位點不變，並與正常C-myc基因產物相同.在各種不同動物中，C-myc基因和第2.3外顯子具有高度保守性，而第1外顯子則有較大的差異.小鼠和人的外顯子1隻有70%的同源性.人類C-myc基 因定位於8q24.在生理學上，C-myc基因的表達一般與細胞的生長狀態有關，如有生長因子刺激成纖維細胞，可導致C-myc表達增強，相反，在細胞分化時C-myc表達降低，在細胞培養過程中，用C-myc表達結構或反義寡脫氧核酸進行研究，發現C-myc在細胞 G0期到S期的過程中也起作用.表明C-myc表達的變化與細胞的增殖及分化狀態有關，其表達產物在調節細胞生長、分化或惡性轉化中發揮作用。
產物及功能
C-myc基因的產物
C-myc基因的產物為62KD的磷酸化蛋白P62c-mgc，是由C-myc基因的外顯子2和3共同編碼的由439個胺基酸組成的蛋白質，定位細胞核內，為核蛋白，依C-one編碼產物，功能分類，C-myc癌基因屬核蛋白基因，具有轉化細胞的能力，並具有與染色體、 DNA結合的特性，在調節細胞生長、分化及惡性轉化中發揮作用。C-Myc蛋白在結構上可分為轉錄激活區，非特異DNA結合區，核靶序列，鹼性區，螺旋一環一螺旋(HLH)及亮氨酸拉鏈區，在已知的轉錄因子中可介導蛋白的寡聚化，這兩個區同時存在是C-myc蛋白所特有的，在其它蛋白質中，很少發現。在C-Myc蛋白中，螺旋一環一螺旋緊隨著鹼性區，揭示其以特異性序列方式和DNA相互作用。在以原核生物為實驗對象的研究表明，該鹼性區以一個自由環存在，當以特殊方式結合到DNA上時，則變成螺旋，該區是C-Myc蛋白與DNA特異序列的結合部位。
亮氨酸拉鏈區能消除C-Myc的轉化活性
在C-Myc中還存在著與抑制細胞分化、自身抑制有關的區域及腫瘤轉化所必需的區域.Smith等研究了C-Myc的亮氨酸拉鏈區，該區介導各種轉錄因子的二聚作用。在亮氨酸重複部位的突變能顯蓍降低C-myc抑制鼠紅白血病(MEL)細胞分化能力，同樣地，此區的插入突變能消除C-Myc的轉化活性。正是這些C-myc結構成分的表達阻止了細胞進入細胞周期，從而抑制許多細胞系的分化.Cronch等對C-Myc亮氨酸拉鏈區的亮氨酸進行致突變，發現這些突變不能自身抑制，說明了亮氨酸拉鏈區在自身抑制中的重要性。Stone等研究認為，C-Myc分子的中間1/3以及N-端，C-端是腫瘤轉化所必需的，是 C-myc基因與腫瘤轉化有關的C-myc區段。正是由於這些C-Myc功能區域的存在，從而使 C-Myc在胞漿內合成後，與其它蛋白形成寡聚體，再轉移到核內，並結合到特異性的 DNA序列上，從而激活和抑制許多靶基因的轉錄，引起細胞生長和分化的改變，發揮其生理調節功能及惡性轉化作用。
C-myc基因表達的失調是細胞凋零的主要誘因
近年來對療程性細胞死亡Programmed Cell death. PCD)研究的深入，發現Myc蛋白參與誘導細胞凋零。C-myc基因表達的失調是多種細胞凋零的主要誘因，細胞發生凋零的速度及其對誘導因素的敏感性均依賴於細胞Myc蛋白的含量。尚未成熟胸腺細胞中Myc基因的高表達是胚胎胸腺細胞凋零死亡的誘因。而且在凋零細胞的死亡階段，也觀察到C-myc基因的高水平表達，如果用反義寡核苷酸阻斷C-myc基因的表達，則細胞凋零受到嚴重干擾。Evan研究發現，C-myc表達的失調也會啟動去除生長因子後培養細胞的成熟前凋零。他們對小鼠IL-3依賴性髓樣細胞素32D進行觀察，發現在洗去IL-3後，可立即觀察到C-myc基因表達下調。結果使培養細胞停止於G1期，將攜帶C-myc基因的載體轉染32D細胞，獲得穩定表達C-myc基因的32D細胞克隆，結果這種細胞去除H-3 後，不停止於G1期，而是啟動以凋零為特徵的程式性細胞死亡。結果揭示細胞凋零是清除固定突變及細胞周期調控失衡的細胞的重要機制，一旦細胞發生障礙，C-myc基因會啟動凋零程式，相反，則導致腫瘤形成。
人類腫瘤
myc基因定位於染色體8q24、IgH、IgK、Igλ鏈的基因位點分別在14q32、2P13和 22q11，在BL細胞中往往出現C-myc基因位點與Ig基因位點之間的易位，即C-myc易位到Ig位點的高活性轉錄區，從而組成一個高轉活性的重排基因，啟動C-myc轉錄，使 C-myc表達增強，促進細胞惡變，最後導致腫瘤的發生。
C-myc通過擴增和染色體易位重排方式激活
C-myc基因主要通過擴增和染色體易位重排的方式激活，與某些組織腫瘤的發生、發展和演變轉歸有重要關係。在不同的人體腫瘤細胞系中，包括粒細胞性白血病細胞系，視網膜母細胞瘤細胞系，某些神經母細胞病細胞系，乳腺癌細胞系及某些肺癌細胞系，已發現C-myc或C-myc相關序列的擴增，在人結腸癌細胞系中也觀察到C-myc基因的擴增.C-myc癌基因已在成骨肉瘤、軟骨肉瘤、脊索瘤、脂肪肉瘤、橫紋肌肉瘤中發現擴增，當擴增達到30倍時，染色體上表現HSR和DMS，而且C-myc過量表達與腫瘤的早期復發有關，在致瘤中，已發現ras與myc、sis與myc、myc與fos偶聯激活，協同致瘤等。
C-myc位點在所有受檢的B細胞腫瘤中有重排
許多資料表明C-myc位點在所有受檢的B細胞腫瘤中有重排，Casares等發現定位在8號染色體上的C-myc與定位在14號染色體上的Ig重鏈基因有同樣的14.2Kb的ecori 酶切片段，因而發生8∶14易位可能是霍奇金氏淋巴瘤的一個普通標誌。N-myc在人神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤和小細胞肺癌中有擴增，擴增的程度與腫瘤的發病進程 有關。Schwab等報告20%的神經母細胞瘤有N-myc擴增，其中大多數是侵襲性腫瘤。Seeger等報告基因拷貝數的多少預示疾病的進程，總的來說，帶有一個拷貝數的Ⅰ、Ⅱ、 Ⅲ、Ⅳ.期神經母細胞瘤常規治療效果較好，帶有多個拷貝的Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期病人，病情將不斷加重。c-myc首先被發現與小細胞肺癌有關，30%的病例c-myc擴增，復發病人 中，myc擴增者的生存期短於沒有擴增的病例，研究還發現接受化療的腫瘤病人易引起myc擴增。有關myc基因擴增與其它腫瘤的關係也有許多報導。目前認為胃癌、乳腺癌、結腸癌、宮頸癌、霍奇金氏病及頭部腫瘤等都有myc基因的擴增或過度表達。
喉癌組織中具有C－myc癌基因擴增，其平均擴增倍數為正常喉組織的2.3。
