C肝新藥

C肝新藥派羅欣注射液，主要用於治療無肝硬化病人和肝硬化代償期的病人。

常規用於皮下注射，藥效維持時間較長，代謝產物大部分由腎臟排出體外，臨床不良反應屬輕至中度，一般無需調整用藥劑量或停止治療。自身免疫性肝炎患者禁用。

名詞解釋

派羅欣 注射液

Pegasys

製造商

上海羅氏

性狀

本品為無菌小瓶裝液體製劑，供皮下注射用。除活性成分外，本品還含有以下賦形劑 ：氯化鈉、吐溫80、苯甲醇、乙酸鈉、乙酸、注射用水。

溶液為透明無色至淡黃色液體。

藥理作用

聚乙二醇干擾素α－2a是聚乙二醇（PEG）與重組干擾素α－2a結合形成的長效干擾素。干擾素與細胞表面的特異性受體結合，觸發細胞內複雜的信號傳遞途徑並迅速激活基因轉錄，調節多種生物效應，包括抑制感染細胞內的病毒複製，抑制細胞增殖，並具有免疫調節作用。

健康人單次皮下注射PEG干擾素α－2a 180 ug 後3-6小時，血清2，5-寡腺苷酸合成酶（2，5-OAS，抗病毒活性指標）活性迅速升高。PEG干擾素α－2a所引起2，5-OAS血清活性可維持1周以上，且比單次皮下注射300萬單位和1800萬單位干擾素的活性高。與年輕人比較，62歲以上的老年人單次皮下注射PEG干擾素α－2a 180 ug，所產生的血清2， 5-OAS活性強度和持續時間有所減低。

藥代動力學

在健康志願者中和C型肝炎病毒感染病人中進行了本品的藥代動力學的研究。

吸收 在健康受試者人群中，180 ug單次皮下注射後，血清濃度可在3-6小時內檢測到。在24-48小時內，可達到血清濃度峰值的80%。注射後可維持血清濃度達72-96小時。其絕對生物利用度是84%，與干擾素α－2a相似。

分布 本品主要分布在血液和細胞外液中。靜脈注射後穩態分布容積為6-14升。已在大鼠進行了本品的物質平衡、組織學分布和機體自動放射發光圖譜研究，結果顯示，本品除了血液中濃度較高外，還分布在肝臟、腎臟和骨髓中。本品經放射標記後，單次靜脈給藥腦組織中未檢出。

代謝 代謝是清除本品的主要機制。代謝的全貌尚未完全了解。但是在大鼠中進行的研究顯示，腎臟是排泄的放射標記物和代謝產物的主要臟器。

清除 人體內對本品的系統清除率大約是100 mL/h。較普通干擾素α－2a低100倍。靜脈給藥後，半衰期大約是60小時，而普通干擾素一般僅3-4小時。皮下注射給藥後，其半衰期更長（約80小時，大部分病人在50-140小時之間）。皮下注射後的半衰期可能不能反應該化合物的清除相，但可以反應持續吸收。健康受試者和慢性C型肝炎患者每周1次使用後的血藥濃度隨給藥劑量的增加而增加。健康受試者接受180 ug 皮下注射單次給藥，及慢性C肝患者接受180 ug皮下注射單次給藥，每周1次治療48周的藥代動力學參數如下表。

在慢性C型肝炎病人中，每周給藥1次，連續5-8周后，本品產生蓄積，其血清濃度可達單次給藥的2-3倍。但8周后無進一步蓄積。使用48周后的峰谷比約為1.5-2.0。其血清濃度可在整個1周內維持一個較穩定的水平。

藥代學特性

腎功能異常病人 ：對23例肌酐清除率在高於100 mL/分（腎功能正常）到20 mL/分（腎功能顯著異常）的病人的研究顯示，本品的藥代動力學與肌酐清除率無顯著相關性。在嚴重腎功能損害的病人中，本品誘導的寡腺苷酸合成酶（OAS）活性較腎功能正常者有明顯減低。但腎功能異常對本品的藥代動力學影響非常小。

單次皮下注射90 ug，腎功能異常受試者與健康受試者對本品的耐受性及不良事件的發生率是相似的，腎功能異常受試者發生頻率僅輕度增加。研究中出現的不良事件和實驗室檢查異常與使用普通干擾素出現的相似。

性別 ：男性和女性健康受試者單次皮下注射的藥代動力學參數具有可比性。

老年患者 ：62歲以上的老年受試者在給予單次皮下注射180 ug後對本品的吸收較健康受試者延遲，但仍呈持續性。兩者達峰時間分別為115小時和82小時 ；AUC中度增加（分別為1663和1295 ng/h/mL） ；但峰濃度相似（分別為9.1和10.3 ng/mL）。根據藥物分布、藥效學應答和藥物耐受性特點，老年人不需要調整劑量。

無肝硬化和伴肝硬化患者 ：本品在健康受試者中和在慢性C型肝炎患者中的藥代動力學特點是相似的。代償期肝硬化患者和無肝硬化患者的藥物分布和藥代動力學參數具有可比性。

毒理研究

動物試驗提示，與其他干擾素相通，雌猴給予PEG干擾素α－2a後出現月經周期延長，並伴隨17β－雌二醇和黃體激素峰的減低和延遲。停藥後，月經恢復正常 ；雄猴給予干擾素α－2a 25 x 106 IU/kg/天，連續5個月，未見其對生育力的影響。恆河猴給予干擾素α－2a後，流產率顯著升高，未見畸胎。

適應症

用於治療以下慢性C型肝炎患者 ：無肝硬化病人和肝硬化代償期病人。

用法用量

常規推薦劑量為180 ug，每周1次皮下注射使用，共48周。

特殊劑量指導

劑量調整總則 ：對於中度和重度不良反應（包括臨床表現和/或實驗室指標異常）的患者應給予調整劑量，初始劑量一般減至135 ug，但有些病例需要將劑量減至90 ug或45 ug。隨著不良反應的減輕，可以考慮逐漸增加或恢復到常規使用劑量。

血液學指標

：當中性粒細胞計數（ANC）小於750個/mm3時，應考慮減量 ；當中性粒細胞計數（ANC）小於500個/mm3應考慮暫時停藥，直到ANC恢復到大於1000個/mm3時，可再恢復治療。重新治療開始應使用90 ug，並應監測中性粒細胞計數。

當血小板計數小於50000個/mm3時，應將劑量減低至90 ug；當血小板計數低於25000個/mm3時，應考慮停藥。

肝臟功能 ：慢性C型肝炎患者，肝功能經常出現波動。與其它α干擾素相同，使用本品治療後，也會發生ALT升高，包括有病毒應答的患者。當出現ALT的持續升高時，應考慮將劑量減至90 ug。減量後，如ALT仍然持續升高，或發生膽紅素升高或肝功能失代償時，應考慮停藥。

特殊人群 腎功能異常 ：腎功能異常患者無需調整劑量。尚未在血液透析患者中進行過有關的研究。

肝功能異常 ：根據藥代動力學、臨床耐受性和安全性資料，Child分類為A級的肝硬化病人無需調整劑量。

尚未在肝功能失代償的患者中進行過有關研究。

不良反應

單獨用藥　多數不良反應為輕度或中度，治療不受影響。據報告，多數患者可出現頭痛和肌肉痛。　最為常見（≥10%的患者）的不良反應包括注射部位疼痛/炎症、疲乏感、寒戰、發熱、壓抑感、關節痛、噁心、脫髮、骨骼肌疼痛、易激動、流感樣症狀、失眠、腹瀉、腹痛、虛弱、咽炎、體重下降、厭食、焦慮、注意力障礙、頭暈及注射部位反應等。　常見（≥2%的患者）的不良反應為瘙癢、皮膚乾燥、不適感、出汗增加、身體右上象限痛、中性粒細胞減少、白細胞減少、貧血、皮疹、嘔吐、口乾、情緒不穩、精神緊張、呼吸困難、病毒感染、嗜睡、甲狀腺機能失調、胸痛、消化不良、面紅、感覺異常、咳嗽、激動不安、副鼻竇炎、張力過強、感覺過敏、視物模糊、意識障礙、胃腸脹氣、性慾減退、皮膚紅斑、眼痛、情感淡漠、感覺減退、稀糞、結膜炎、鼻充血、便秘、眩暈、月經過多、月經失調。　精神方面的症狀並不常見。危及生命的精神症狀極少發生。這些反應包括自殺、企圖自殺、自殺構想和幻覺。　在接受 0.5μg/kg或 1.0μg/kg 本品治療的患者中，粒細胞減少(<0.75×109/L)發生率分別為4%及7%，血小板減少 (<70×109/L)發生率分別為1%及3%。　聯合用藥　本品與利巴韋林聯合用藥時，除了以上單獨用藥所出現的不良反應，以下不良反應也曾有報告：　常見不良反應（5%－10%）：心動過速、鼻炎和味覺異常。　常見不良反應（2%－5%）：低血壓、暈厥、高血壓、淚腺失調、震顫、牙齦出血、舌炎、胃炎、胃潰瘍、聽力下降/喪失、耳鳴、心悸、口渴、攻擊性行為、真菌感染、前列腺炎、中耳炎、支氣管炎、呼吸異常、鼻出血、濕疹、發質異常、光敏性反應和淋巴結病。　罕見不良反應包括痙攣、胰腺炎、高甘油三脂血症、心率不齊、糖尿病和外周神經病變。　干擾素α-2b與利巴韋林合用罕見出現再生障礙性貧血。　其他不良反應報告本品單獨使用或和利巴韋林聯用時可能會出現以下不良反應：　與α－干擾素有關的罕見不良反應有眼科的疾患包括視網膜病變（包括斑狀水腫）、視網膜出血、視網膜動脈和靜脈栓塞、棉絮狀滲出斑、視敏度和視野喪失、視神經炎和視神經乳頭水腫（參見注意事項）。　本品上市後罕見報告有以下不良反應：心肌缺血、心肌梗塞、肉狀瘤病或肉狀瘤病惡化、多形性紅斑、斯－約綜合症、中毒性表皮壞死和注射部位壞死。

禁忌症

對聚乙二醇干擾素α-2b或任何一種干擾素或某一賦形劑過敏者孕婦。未獲得妊娠反應陰性結果之前不能開始本品與利巴韋林的聯合治療配偶妊娠的男性患者不能套用本品與利巴韋林的聯合治療自身免疫性肝炎或有自身免疫性疾病病史者肝功能失代償者或嚴重的腎功能衰竭患者（肌酐清除率<50ml/分鐘）

注意事項

精神及中樞神經系統方面：在本品治療期間罕有報告嚴重的中樞神經系統反應，尤其是壓抑感、自殺構想、企圖自殺和自殺。其它中樞系統不良反應如攻擊性行為、意識障礙及其它精神狀態改變在?-干擾素治療中也有報導。如果患者出現精神的或中樞神經系統問題（包括抑鬱）時，由於這些問題的潛在嚴重性，建議對患者進行密切監測。若症狀持續存在或加重，需停用本品。　心血管方面：與套用干擾素α一樣，對有充血性心衰史、心肌梗死和/或既往或目前有心律失常者，套用本品時治療需要密切監測。建議對既往存在心臟異常的患者，在治療開始前及治療期間做心電圖檢查。心律失常 (主要是室上性的) 通常對常規治療有效，但可能需要停用本品。　急性過敏：急性過敏反應(如蕁麻疹、血管性水腫、支氣管痙攣、過敏)在干擾素α-2b治療期間罕見報告。若用本品期間出現這種反應，要立即停藥並開始用適當藥物治療。一過性皮疹並不需中止用藥。　肝功能：在有肝功能失代償體徵（如凝血時間延長）的患者要中止本品治療。　腎功能：腎功能不全的患者應密切監測其毒性徵兆和症狀。慢性腎衰竭或肌酐清除率<50ml/分鐘的患者不應使用本品（見禁忌症）。　發熱：儘管使用干擾素期間發熱可能與常見的流感樣綜合徵有關，但必須排除持續性發熱的其它原因。　脫水：由於某些患者在使用α干擾素時可見與脫水有關的低血壓，故用藥病人應保持充足的水分，必要時補液。　肺部改變：肺浸潤、局限性肺炎和肺炎偶見於用α干擾素包括本品治療的患者，甚至危生命。對於有發熱、咳嗽、呼吸困難或其他呼吸系統症狀的患者應作胸部X線檢查。如果胸部X光檢查顯示肺浸潤或存在肺功能受損的證據，則應嚴密監護，必要時停藥。立即停藥並用皮質激素治療似可使肺部不良反應消失。　自身免疫疾病：在使用各種α干擾素期間，有報導產生不同的自身抗體。在使用干擾素治療期間，自體免疫性疾病的臨床表現更易發生在有自身免疫性疾病傾向的患者。　眼部變化：已偶有報告，在用α-干擾素治療後出現眼科異常，包括視網膜出血、棉絮狀滲出斑、視網膜動脈或靜脈阻塞（見不良反應）。所有患者應進行基本的眼科檢查。對主訴視力下降或視野缺損的患者必須進行及時全面的眼部檢查。由於這些眼部異常也可同時發生在其它疾病時，因此建議對糖尿病或高血壓患者進行定期的視覺檢查。如果患者在治療期間出現新的眼部異常或原有症狀加重，建議停用本品。　甲狀腺改變：用干擾素－α治療慢性C型肝炎的患者極少出現甲狀腺異常，即甲狀腺功能低下或甲狀腺功能亢進。在治療期間，如果患者出現甲狀腺功能紊亂的症狀時，需測定促甲狀腺素（TSH）水平。對於甲狀腺功能障礙患者，只有當通過治療使促甲狀腺素（TSH）保持在正常範圍內時，才可繼續使用本品。　代謝紊亂：曾報告出現高甘油三脂血症和嚴重的高甘油三脂血症。因此建議監測血脂水平。　其它方面：有報導干擾素α可加重既往存在的牛皮癬和肉狀瘤病，因此建議對於牛皮癬和肉狀瘤病患者僅在效益大於潛在風險時才考慮套用本品。　實驗室檢查：所有套用本品的患者在治療前檢查血常規、血液化學及甲狀腺功能。下列基線指標可作為臨床用藥開始的指標：　? 血小板≥100,000/mm3　? 中性粒細胞計數≥ 1,500/mm3　? 促甲狀腺激素(TSH)水平必須在正常範圍內　一般在治療期的第2周和第4周進行實驗室檢查，隨後根據臨床需要定期監測。　對駕駛和機械操作能力的影響：在本品治療期間出現疲勞感、嗜睡或意識障礙的患者應告誡其避免駕駛或操作機器。

孕婦及哺乳期婦女用藥

單獨用藥

對靈長類的研究表明，干擾素α-2b是一種墮胎藥。本品也可能具有這種效應。由於沒有妊娠婦女套用本品的資料，建議不要在妊娠期間使用本品。　建議育齡婦女在使用本品治療期間應採取有效的避孕措施。　尚不清楚該藥品中的成分能否經乳汁分泌。因此，應考慮藥品對哺乳期婦女的重要程度以決定停藥還是停止哺乳。

聯合用藥

妊娠期間不能使用本品和利巴韋林。　儘管使用人類推薦劑量1/20的劑量仍有足夠的研究證實利巴韋林對所有動物種系有明顯潛在的致畸和/或胚胎毒性。在頭、上頜、眼、下顎、骨骼和胃腸道都曾發現畸形。畸形的發生率和嚴重程度隨利巴韋林劑量的增加而增加。胎兒和後代的生存率下降。　女性患者：妊娠婦女不能服用利巴韋林膠囊。女性患者要特別注意避免妊娠。未獲得妊娠反應陰性結果之前不能開始本品與利巴韋林的聯合治療。育齡婦女及其配偶在治療期間及隨後6個月的隨訪期必須採取有效的避孕措施；在此期間應每月進行妊娠檢查。如果患者在治療期間及隨後6個月的隨訪期內妊娠，則必須警告患者利巴韋林對胎兒有致畸作用。　男性患者及其配偶：男性患者服用利巴韋林期間應避免其配偶妊娠。利巴韋林可在細胞內蓄積而且清除緩慢。在動物研究中，利巴韋林在低於臨床劑量的情況下可使精子發生改變。現在還不清楚是否是含有利巴韋林的精子作用於受精卵而導致致畸作用。男性患者及其育齡配偶在治療期間及隨後6個月的隨訪期必須採取有效的避孕措施。建議育齡婦女在治療期間採取有效的避孕時可使用本品和利巴韋林聯合治療。　哺乳期：尚不清楚該藥品中的成分能否經乳汁分泌。由於對育兒潛在的不良反應，建議治療開始前停止哺乳。

C肝在藥物治療的同時，也要配合合適的食物。患者應選擇含蛋白質高的食物，不宜多吃高脂肪食物、高糖食物。並不是所有的食物，C肝患者都可以吃。C肝患者要少攝入含有糖、鐵、脂等成分的食物、忌酒、少吃藥。另外，C肝患者還不能亂用補品，膳食平衡是保持身體健康的基本條件，如滋補不當，臟腑功能失調，打破平衡，會影響健康。

得了C肝的人，可以吃青菜、芹菜、莧菜、豆腐、蔥、蒜、紅棗、赤小豆、鯉魚、鯽魚、刀豆、李子、肝、瘦肉、豬心、豬腰、醋、花生衣、藕、香菇、胡蘿蔔等。還可以多吃白菜、綠豆這些解毒性的東西，由於肝臟是一種解毒的器官，這樣就可以起到幫助機體恢復的作用。

C肝傳播途徑

一是輸血及血製品傳播。血液傳播以前是最主要的C肝傳播途徑，不過90年代末期隨著鮮血的篩查，此傳播方式已得到明顯控制，但是由於目前檢查手段的原因，輸血仍有傳播C型肝炎的可能，特別是反覆輸血、血製品者。

二是注射、針刺、器官移植、血液透析傳播。很多吸毒者使用不潔注射器是C肝的傳播途徑之一，血液透析者及骨髓移植者亦是高危人群。

三是生活密切接觸傳播。雖然我們說C肝的傳播途徑不包括生活接觸，但是散發的C肝感染者中約40%無明顯的輸血及血製品、注射史，稱為社區獲得性，其中的大部分由生活密切接觸傳播。
四是性傳播。無安全措施的性接觸是C肝的重要傳播途徑，不過C肝的性接觸傳播幾率較B肝要小一些。

五是母嬰傳播。雖然C肝患者的女性所生孩子中，只有不到10%的人會感染C肝病毒，但是因為目前沒有有效的阻斷手段，這是非常重要的C肝傳播途徑，C肝女性尤其需要注意。

和B肝的比較

1、C肝與B肝的傳播方式類似，都有通過血液進行病毒的傳播，且傳染性都很強。

2、C肝與B肝一樣，也有無症狀的病毒攜帶者，但是C肝的無症狀的攜帶者需要進行抗病毒治療。

3、C肝的臨床表現與B肝相似，但是C肝無症狀及無黃疸病例較多，因而其隱匿性較B肝好

4、與B肝一樣，C肝也有向慢性肝炎和肝硬化發展的傾向，不同的是，C肝慢性化的發生率比B肝更高，而且還有可能直接發展成為原發性肝癌

5、C肝與B肝的傳播途徑相似，可發生交叉感染和重疊感染，加劇肝臟的損害程度，死亡率較高。