Bannayan-Riley-Ruvalcaba綜合徵

Bannayan-Riley-Ruvalcaba綜合徵（BRR、MIM號153480），其特徵是大頭畸形、脂肪過多症、血管瘤過多症和有斑點的陰莖。約60%的BRR家族和分散的病例都聯合攜帶著PTEN的胚系突變。

基本介紹

• 中文名：Bannayan-Riley-Ruvalcaba綜合徵
• 特徵：大頭畸形、脂肪過多症
• 原因：PTEN的胚系突變
• 性質：常染色體顯性遺傳性皮膚病

簡介

PTEN/MMAC/TEP1由9個外顯子組成，長120～150kb。1號內含子占很大比例（約100kb）。PTEN編碼1.2kb的轉錄。

PTEN在成年人的表達幾乎無所不在。在正常的人類胚胎和胎兒發育中，PTEN蛋白也是廣泛表達，其表達水平可能在發育過程中發生改變。PTEN在發育的中樞神經系統、神經嵴及其衍生物，如腸道神經節中表達水平很高。

PTEN編碼一種雙特異性脂質和蛋白磷酸酶。它是在磷酸肌醇－3－激酶（PI3K）/Akt凋亡通路中發揮作用的主要的3－磷酸酶。到目前為止，所有檢測到的自然發生的錯義突變可使其脂質和蛋白磷酸酶活性喪失。有一種突變G129E，僅影響脂質磷酸酶。在大多數情況下的過量表達導致磷酸酶依賴性細胞周期阻滯在G1和/或發生凋亡，此過程依賴於細胞類型。

PTEN無活的鼠模型能引起早期的胚胎死亡。PTEN的半合子敲除能導致多種腫瘤，具體類型的不同取決於特定的模型。儘管腫瘤相似於人類腫瘤綜合徵發現的組成性腫瘤。

和絕大多數其他的腫瘤抑制基因一致，在PTEN中發現的突變分散於全部9個外顯子中。構成失去功能性的突變包括錯義、無義、框移和剪接位點突變。約30%～40%的PTEN胚系突變發生在第5號外顯子，儘管5號外顯子占編碼序列的20%。而且所有突變中約65%可以存在於外顯子5、7或8。

Bannayan-Riley-Ruvalcaba綜合徵的臨床表現和組織病理改變：

Bannayan-Riley-Ruvalcaba綜合徵是一種罕見的常染色體顯性遺傳性皮膚病。三大主要特徵為巨頭、生殖器著色斑病和腸息肉病。特徵性皮膚黏膜表現包括血管畸形、脂肪過多症、陰莖或外陰點狀著色斑病、面部疣狀或黑棘皮症樣皮損,以及頸、腋窩、腹股溝多發軟垂疣。作者報導1例Bannayan-Riley-Ruvalcaba綜合徵患者,表現為巨頭、異常面容、脂肪瘤、敏感疼痛性動靜脈血管瘤、淋巴平滑肌瘤、肌肉骨骼異常和局限性肌病。還發現了以往未曾報導過的症狀,包括周圍神經病、肢端管狀骨點狀囊性改變和距骨內生骨疣。皮膚科醫師需要辨識Bannayan-Riley-Ruvalcaba綜合徵,因為受累患者可表現為與其他皮膚病相似的皮膚黏膜和皮下損害。Bannayan-Riley-Ruvalcaba綜合徵的臨床表現和組織病理改變。

病例報告

一名41歲的婦女因疼痛性皮下小結被轉至本院皮膚科。3年前，患者的頸後和頭皮出現數個疼痛性小結，此前一直體健。她前往私人醫師處就診，醫師發現她的左耳後和枕後淋巴結腫大。在另一所醫院進行的枕部淋巴結活檢顯示反應性淋巴樣增生，頭皮病變活檢顯示正常纖維脂肪組織。顱骨和胸部X線片以及胸、腹和骨盆CT檢查未發現異常。
在隨後的15個月內，患者頭皮和頸部的病變繼續存在，胸部和骶部又出現一些疼痛性小結。此次檢查前20個月，她再次接受耳後和枕部淋巴結活檢，結果仍為輕度反應性增生，免疫組化檢查結果顯示T細胞、B細胞和多克隆漿細胞分布正常。
活檢後3周，病人前往另一所醫院的腫瘤科醫師處就診。此時，病人訴骨盆左側和枕部出現持續性劇烈骨痛，有時呈放射性。病人還出現食慾減退、噁心、間斷嘔吐、大便有黏液，10個月內體重減輕了11.3 kg。此前1個月，病人開始出現乏力和間斷髮熱（體溫38.3℃），伴出汗。病人服用蘭索拉唑、曲馬多、對乙醯氨基酚和羥考酮。
那次就診時，病人的生命體徵正常，體重64.4 kg，因疼痛而表情痛苦。枕部觸診有壓痛，但在枕部或其他部位未觸及病變。其他檢查結果正常。常規實驗室檢查結果，包括全血細胞計數、肝腎功能、血清電解質、鹼性磷酸酶、乳酸脫氫酶、澱粉酶和脂酶都正常，但白細胞計數為17,000/mm3，分類正常。血清免疫電泳顯示，IgM水平為7 mg/dl（正常值為48～271 mg/dl），其他免疫球蛋白水平正常，無單克隆蛋白質。顱骨、脊柱、骨盆和左髖X線片正常。腹部和骨盆CT和骨掃描結果正常，病人被轉至我院腫瘤外科。
患者曾接受過闌尾切除術、扁桃體切除術、子宮和雙側卵巢切除術。她的家族成員中許多人患癌症，她的兒子在6歲時患Burkitt淋巴瘤，1位兄弟患黑素瘤，母親患膽管癌和鱗狀細胞癌，祖母患卵巢癌，外祖父患肺癌，1位姨媽患乳腺癌，另1位姨媽患白血病。患者吸菸15年，每天2包，偶爾飲酒。她家住新英格蘭北部，是位退休的房地產經紀人。她與2個子女一起住。使用過的藥物有結合雌激素、氯雷他定 、蘭索拉唑、塞來昔布(celecoxib)和羥考酮。
醫師體檢時見患者無急性痛苦病容，身高165.2 cm，體重63.2 kg，體溫36.8℃，血壓112 mmHg/72 mmHg，呼吸和脈搏正常。在後部頭皮、枕部、後背上部沿肋骨、骶部和臀部，可觸及多個有壓痛的皮下小結，小結可活動，邊界清楚，位於皮下深筋膜附近。按壓小結產生疼痛，病人描述疼痛向鄰近骨骼放射。離其他病變最遠的病變是位於左髂嵴的一群葡萄大小的小結。其他檢查正常。除了白細胞數為13,500/mm3以外，全血細胞計數正常，分類正常，血沉正常。Lyme病和巨細胞病毒抗原的血清學檢測結果陰性，血清蛋白質電泳顯示IgM水平為27 mg/dl，其他正常。乙醯膽鹼脂酶水平正常，外周血淋巴細胞的流式細胞儀分析結果顯示，T細胞亞群和多克隆B細胞正常。
1個月後，患者在另一所醫院接受左右下背部小結活檢。3周半後，患者來到我院一位外科醫師處就診，醫師為其切除了左背下部鄰近以前活檢部位的一堆結節（5 cm×4 cm×2 cm）。顯微鏡檢查發現這些結節的特徵符合結節性紅斑。1個月後，全身18-氟脫氧葡萄糖正電發射體層攝影（PET）檢查沒有顯示異常攝取區。
醫師給病人用皮質類固醇類藥物治療，但病人仍有發熱(體溫高達38.9℃)、夜間出汗、乏力、體重下降和廣泛疼痛，疼痛部位涉及頭皮、軀幹後部和下肢，尤其是左髖和枕底部。疼痛影響到患者的睡眠、活動和體位。病人對疼痛程度的評估為9/10分。醫師給患者開具了鹽酸嗎啡和芬太尼貼劑的處方。
1個月以後，她回到外科腫瘤門診。她的生命體徵正常，醫師體檢時發現結節數目減少，但以前活檢部位持續疼痛。腦MRI檢查顯示無顱內異常病變，左枕下部頭皮處有1小塊軟組織腫塊。醫師在患者左枕部和鄰近左髂嵴活檢疤痕處有壓痛的飽滿區取活檢。左枕活檢標本中含有1個反應性淋巴結，免疫組化染色顯示T細胞、B細胞和多克隆漿細胞分布正常。下背部活檢標本顯示肉芽腫性脂膜炎，對極化異物有異物反應，符合對以前活檢操作的反應。複查2個月前從下背部病變處取得的活檢標本，發現標本中也含有異物和巨細胞反應。回過頭來看，這些改變不符合典型的結節性紅斑，而符合由以前活檢操作造成的炎症。
6周后，病人回到門診。她仍有疼痛，以左側頭皮、左胸廓後部、左膝內側和左髂嵴最顯著。醫師檢查發現患者左髂嵴以前活檢的部位有1個直徑1.5 cm的柔軟、有壓痛小結。其他部位有壓痛，但未觸及結節。常規化驗除了血清鹼性磷酸酶水平為127 U/L（正常範圍為30～100 U/L）外都正常。對5個月前在其他單位切除的髂嵴表面病變活檢標本進行複查，顯示正常脂肪組織，符合脂肪瘤。
皮質類固醇類藥物逐漸減量後停用，醫師使用鹽酸嗎啡和對乙醯氨基酚-氫考酮為患者止痛。胸部和腹部CT顯示縱隔和肺門有小的淋巴結，直徑≤7 mm，3、6和10個月後複查淋巴結無變化。第2年隨訪時，病人仍有疼痛和間斷髮熱，但胃腸道症狀減輕，體重恢復。生命體徵一直正常。在接受腎上腺皮質類固醇治療期間消退的皮下小結逐漸再現，但難以察覺，儘管觸摸時仍有疼痛。
鹼性磷酸酶水平逐漸升至210 U/L，γ谷氨醯轉移酶和25-羥維生素 D水平正常。白細胞計數仍略有升高，分類正常。99mTc標記的亞甲基二膦酸酯骨掃描結果正常。5個月後，從患者軀幹左側第11和12肋骨表面切除1個疼痛小結，經檢查符合正常脂肪組織。9個月後，醫師為患者進行骨髓活檢，對骨髓抽吸物進行流式細胞儀分析和染色體核型分析，結果無異常。病人被轉至本院皮膚科。
病人自述的症狀有氣短、噁心、腹痛、夜汗、寒戰、極度虛弱發作、持續口渴和手足水腫。但醫師檢查時並沒有發現這些症狀和體徵。她稱對自己的病情感到非常沮喪。
醫師體檢發現她的生命體徵正常，在左右側下背部、雙臀、脊柱下部、胸廓左側下部、左髂嵴、左右大腿和左右腹部有邊界清楚、可活動的皮下小結。左下脊柱旁區和骶部可觸及1個小團塊。小結和團塊摸上去深達皮下組織，如不觸診，肉眼觀察不到明顯改變。患者的這些區域持續存在致人虛弱性疼痛，雖然她在檢查時似乎無不適。
醫師為患者施行了診斷性操作。
鑑別診斷
Rebecca B. Campen醫師:　這位41歲的婦女在38歲以前一直很健康，38歲時出現疼痛性皮下小結，伴體重減輕11.3 kg，發熱(體溫高達38.9℃)和食慾減退。這些特徵馬上使人考慮隱匿性癌症或感染。但詳細檢查，包括多次淋巴結和軟組織活檢都沒有發現淋巴瘤或其他癌症的證據。醫師根據其下背部1個小結的活檢結果診斷為結節性紅斑，後者是一種過敏反應，有時與藥物、細菌、病毒或真菌病相關，或與結節病、炎性腸病或惡性腫瘤有關。胸部CT檢查中見到的縱隔和肺門區的小淋巴結在反覆檢查時沒有增大，肺部無提示結節病或感染的浸潤或小結。結節性紅斑通常發生在下肢伸側面，發生在下背部者不常見。複查活檢發現肉芽腫性脂膜炎伴異物反應，無微生物的證據。
我們能複習一下這些活檢標本的病理學所見嗎？
病理學討論
Lyn M. Duncan醫師：病人第1次來我院就診時，我們複查了外院做的頭皮和枕部淋巴結活檢標本。標本顯示為反應性小淋巴結和正常脂肪組織。本院做的第1次活檢包括髂嵴表面的軟組織和皮膚，對標本進行檢查發現淋巴組織細胞型脂膜炎，間隔的炎性浸潤延伸至皮下脂肪。皮下組織散在分布多核巨細胞、嗜酸性粒細胞和中性粒細胞（圖1A）。考慮到患者臨床病史中的疼痛性皮膚小結，組織學檢查發現深部皮下組織有顯著炎性浸潤，因此，鑑別診斷包括脂膜炎，後者包括結節性紅斑和感染性脂膜炎。真菌和耐酸桿菌塗片檢查結果陰性，診斷為結節性紅斑，但不能除外感染。
2個月後在同一區域進行了第2次活檢，醫師在標本中的某些巨細胞內觀察到異物（圖1B），回過頭來看，以前的活檢標本中也有類似物質。當時通過病史得知，2次活檢標本都取自以前做過活檢的部位，該處病變有疼痛。於是我們認為，提示結節性紅斑和肉芽腫性脂膜炎的這些改變，實際是以前在同一部位活檢造成的炎症性改變。
我們建議複查1個月以前在另一所醫院做的下背部第1次活檢標本。此標本內只有正常脂肪組織，符合脂肪瘤，數月後在軀幹左側取得的疼痛性結節的活檢標本中也只有正常脂肪組織（圖1C）。
Campen醫師：通過了解了病史和對病理標本進行了複查，我們明確病人的診斷不是結節性紅斑。我知道此例病人的診斷，但這例病人為我們提供了複習疼痛性皮下小結的鑑別診斷的機會
很多組織可以生成皮下小結（表1）。有些小結是疼痛性的（某些脂肪瘤、血管球瘤和血管脂肪瘤），但惡性腫瘤罕見。偶爾可在原有脂肪瘤上長出脂肪肉瘤，並因壓迫神經引起疼痛。除了1次頭皮小結活檢標本顯示淋巴組織反應性增生外，此例病人的活檢標本內都是脂肪組織，證實為脂肪瘤。
與脂肪組織有關的綜合徵
有幾種綜合徵可發生多發性脂肪瘤和組織脂肪浸潤（表2）。良性對稱性脂肪過多症（Madelung病）的特點是頭、頸、肩和上肢皮下組織脂肪浸潤1,2。分散的小結可有可無。瀰漫性脂肪瘤可侵犯深部組織如肌肉。此病最常發生於中年，男性發病率是女性的4倍。患者經常有過度飲酒或糖尿病病史3。脂肪浸潤很少產生致人虛弱的疼痛。此例病人是婦女，無過度飲酒或糖尿病病史，有導致虛弱的疼痛，小結的分布也不符合典型Madelung病。
家族性多發性脂肪瘤的特點是邊界清楚、可活動、有包囊的小脂肪瘤，數目很少或很多，常見於前臂或大腿4,5。與良性對稱性脂肪過多症不同，該病通常不累及頸和肩。結節在青春期或此後不久出現，無嚴重疼痛。男性發病率是女性的2倍，是一種常染色體顯性遺傳病。此例病人無家族史，發病年齡遠大於青春期，並有疼痛。
先天性脂肪過多症的特點是在上下肢出現大片皮下脂肪組織團塊，有時發生在頸、肩和臀部，可延伸至骨骼肌6。出生後數月內發病，這與此例病人的情況不同。
痛性肥胖症（adiposis dolorosa，Dercum病）的特點是軀幹和四肢出現多發疼痛性皮下脂肪瘤7,8。該病通常發生在40～60歲的婦女。典型病人是肥胖的婦女，疼痛程度似乎與體檢所見不成比例。身體的各個部位可出現無明顯原因的腫脹，不經治療可自行消退。有些病人有酒精中毒、抑鬱或情緒不穩定史，部分病人可出現主觀性虛弱或精神錯亂。雖然極少數病例有家族史9,10，但多數病例是散發性的。雖然此例病人不胖，發病年齡在本病的下限，但疼痛與體檢所見不成比例，有間斷性手足水腫。她對自己的病情感到非常悲觀。
痛性肥胖症的脂肪沉著可以是瀰漫性的，也可以是局灶性的，幾乎可發生在除頭頸部外的任何部位。在特殊類型的痛性肥胖症病例中，膝和髖周圍存在疼痛性脂肪浸潤皺褶11。在瀰漫性全身性痛性肥胖症病例，上肢背側，腋窩穹窿、臀部、上腹壁和足底可見脂肪沉積。在結節型痛性肥胖症病例，在軀幹、上下肢可發現附著於周圍組織的軟脂肪瘤，有時病人沒有全身性肥胖。脂肪瘤內或其周圍有劇烈疼痛。
痛性肥胖症的病因不明。光學和電子顯微鏡檢查見不到脂肪組織有異常12。疼痛的原因也不清楚，但有可能為脂肪瘤壓迫神經所致。
多發生性脂肪瘤與其他多種疾病相關，其中包括Cowden病,Proteus綜合徵,Ⅰ型多發性內分泌瘤病,肌陣攣、癲癇、破碎紅纖維綜合徵(MERRF)13,Bannayan-Riley-Ruvalcaba綜合徵（大頭畸形和多發性脂肪瘤）,Ⅰ型神經纖維瘤病14（表2）。這些綜合徵都有很多其他症狀，而此例病人沒有。
最符合此例病人臨床所見的診斷是痛性肥胖症。排除其他疾病後才能診斷痛性肥胖症，對於懷疑本病的病例，應請會診以查找可以解釋患者疼痛和虛弱的其他潛在內科疾病，例如纖維肌痛或甲狀腺功能減退以及原發性精神病如抑鬱症。用於該患者的診斷性操作是皮科醫師在局麻下，對其軀幹左側的疼痛性結節進行切除性活檢。
REBECCA B. CAMPEN醫師的診斷
痛性肥胖症（Dercum病）
病理討論
Duncan醫師：此標本仍含正常皮膚和脂肪組織。微生物染色檢查結果陰性。總的說來，組織學所見為分化良好的脂肪組織，無血管或神經增生，無顯著炎症，支持痛性肥胖症（Dercum病）的診斷9。Dercum病的脂肪瘤在組織學上與散發性脂肪瘤相同。
19世紀後期，Dercum7,15首先描述了痛性肥胖症，他將該病描述為一種伴有肥胖和神經系統症狀的結締組織營養不良。Dercum博士的原文如下：
此病顯然不是單純性肥胖。如果是這樣的話，我們如何解釋它的神經症狀呢？同樣顯而易見的是，該病無黏液水腫。因此，似乎我們必須處理的是一種結締組織營養不良，一種發生在不同部位、處於不同階段的脂肪變態，或者說充其量也不過是分布不均勻，與提示存在不規則、短暫神經乾刺激的症狀相關的病變——大概是一種神經炎……。由於脂肪腫脹和疼痛是該病最突出的特徵，因此我建議將它稱為痛性肥胖症7。
治療討論
Campen醫師：痛性肥胖症的治療是對症治療，可能包括各種止痛藥，例如肌肉或靜脈注射利多卡因16、皮質類固醇類藥物、加壓吸脂、手術切除疼痛的脂肪瘤12,13。有人用干擾素α-2b治療2例痛性肥胖症病人的慢性丙型肝炎，患者疼痛長期緩解18。我將病人轉給了Sang醫師。
Christine N. Sang醫師：治療慢性疼痛的首要方法是處理其基礎原因，然後是對症處理減輕疼痛。在此例病人中，由於假設診斷為結節性紅斑，因此，醫師先試用皮質類固醇類藥物治療，但是，儘管結節減少，疼痛仍繼續存在。阿片類藥物和非類固醇類抗炎藥只能使症狀部分緩解。
慢性疼痛的機制　
慢性疼痛綜合徵往往根據基礎病分類，此例病人屬於痛性肥胖症，但這種分類方法對於臨床處理疼痛來說可能不是最佳方法，因為一種疾病中可能存在數種產生疼痛的機制。每種引發疼痛的機制可能對不同的特異性治療方法產生療效反應。了解不同機制在慢性疼痛中所起的相對作用，可設計出以機制為基礎的治療策略19。
傷害性疼痛
我在患者接受最後1次活檢後的會診中見到了這例病人。病人描述了2種疼痛。第1種疼痛局限於皮下小結，這是一種持續性鈍痛，活動和深淺觸摸都可使疼痛加重，非類固醇類抗炎藥和阿片類藥物治療有效。這是典型的傷害性疼痛，這被認為是一種保護性疼痛，可通過減少受損組織的活動促進癒合。疼痛感的分子和細胞機制包括釋放炎性介質如緩激肽和前列腺素，後者使一級傳入(神經)纖維（傷害性感受器）末稍致敏。
神經性疼痛
病人描述的第2種疼痛位於左枕部和左髖部，提示神經性疼痛。病人描述這是一種持續性劇烈的繃緊、擠壓、刺痛，伴放射，伴有皮膚對輕觸摸過敏（痛覺超敏），活動使疼痛加重，非類固醇類抗炎藥和阿片類藥物基本可使疼痛緩解。左枕部疼痛沿枕大神經（C2脊神經的初級神經背支）分布，左臀部疼痛沿臀上(皮)神經（L1、L2和L3的初級神經後股）分布。在這2個區域，疼痛加重導致自發性疼痛和觸摸誘發的疼痛蔓延至神經支配區以外：左枕部疼痛向上蔓延至髮際，向下蔓延至頸部；左髖疼痛蔓延至下肢L4－L5支配區。
這些區域的慢性疼痛範圍較廣是某種疼痛的特點，這種疼痛時，過度炎症造成的長期刺激或病變加重造成的破壞，導致無髓鞘和小的有髓鞘初級傳入神經軸突損傷，因此，正常情況下不被感知為疼痛的刺激，例如輕觸摸，可被病人感知為疼痛（疼痛超敏），甚至在從未暴露於傷害的鄰近神經支配區也會出現疼痛。這類觸摸誘發的疼痛蔓延至神經支配區以外的現象，已在神經性疼痛的動物模型20和接受強疼痛刺激的志願者中21得到了證實。由持續性外周神經炎症和損傷造成的中樞神經系統超興奮性，導致疼痛持續存在， 與神經支配區域無關。
止痛藥的選擇
儘管神經性疼痛的病理生理學很複雜，但仍有可能根據病人的表現和目前對疼痛機制的了解來選擇止痛藥。包括試用的止痛藥在內的病史往往能提示對某種疼痛成分療效最好的止痛藥類別。此例病人稱曾試用過加巴噴丁和阿米替林，但她回憶試用時間不長（1～2個月），劑量較低，因此，很可能用藥不充分。
此例病人的症狀提示3種可能的疼痛機制：初級傳入神經元的興奮性、中樞神經系統神經元致敏和內源性抑制機制不充分。有效的止痛治療方案至少應針對這3種機制中的1種。有研究顯示，鈉通道阻滯劑可抑制多個部位的自發性和異位活動，包括外周神經、背根神經節和脊髓背角。因此，治療選擇可包括開始使用一種主要作用機制與電壓門控鈉通道有關的藥。由於病變部位和神經損傷部位較多，以及還可能出現新的病變，因此，優先選用全身性給止痛藥的方法，而不用局部給藥法。
在過去30年內，數項病例報告描述了全身性套用利多卡因的效果15,22-25，但長期靜脈注射利多卡因不符合實際，並與神經毒性相關。臨床上已有數個電壓門控鈉通道阻滯劑，包括抗驚厥藥卡馬西平、奧卡西平、苯妥英、拉莫三嗪、托吡酯和唑尼沙胺；抗心律失常藥美西律和三環類抗抑鬱藥阿米替林。其中有些藥有多種作用機制，但即使相對選擇性的鈉通道阻滯劑也缺乏藥理學特異性，後者可避免藥物同時對中樞神經系統的正常生理活動產生影響，並有可能與劑量相關性不良反應相關。這類藥的治療比窄，可以部分解釋為何在外周神經性疼痛（除三叉神經痛以外）的臨床研究中，這類藥不能產生一致的止痛效果。
治療目的不僅僅是阻斷疼痛的病理生理機制，還要不影響正常功能，從而保持病人的生活質量。因此，要考慮病人的功能性活動、當前的精神症狀、成癮性疾病史、社會功能改變、工作效率和人際關係。某些藥的不良反應在某些情況下也是優點，例如與阿米替林相關的鎮靜作用可減輕疼痛對睡眠的影響，與托吡酯相關的體重減輕對肥胖病人有益。
如果非類固醇類抗炎藥、阿片類藥物和鈉通道阻滯劑不足以減輕病人的總體疼痛，還可採用另一種作用於不同疼痛加工位點的藥物。作用於谷氨酸鹽受體的右美沙芬和美金剛，以及作用於神經元鈣通道亞型的加巴噴丁和普加巴林，可降低腦和脊髓水平的興奮性。促進下行性5羥色胺能和去甲腎上腺素能再攝取抑制通道的藥物，如三環類抗抑鬱藥阿米替林和去甲替林，以及5羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑，如度洛西汀和文法拉辛，還對改善病人的情緒有益。某些藥物如托吡酯和阿米替林，同時作用於鈉通道和谷氨酸鹽受體亞型。阿米替林作用於多個與疼痛加工有關的部位，但這一特性也導致其治療比變窄，限制其有用性。對於此例病人，我建議試用奧卡西平，繼續使用其當前所用的緩釋嗎啡製劑和氫可酮，仍用現在的劑量。
Nancy Lee Harris(病理科)：Cusack醫師，你在腫瘤外科給此例病人看病，請談談你的意見。
James C. Cusack醫師(腫瘤外科)：此例病人給我的印象非常深刻。我經常見到脂肪瘤的病人，偶爾還可以看到延伸至軟組織的多葉浸潤性脂肪瘤，這些脂肪瘤可以切除。肉眼觀察此例病人的結節呈葡萄狀，很硬實，直徑1 mm～1 cm，這種結節外觀我還從未見過。
此例病人非常明顯的癌症家族史令人擔心。結節性紅斑的診斷使人考慮到隱性惡性腫瘤。其他異乎尋常的特點，例如鹼性磷酸酶升高和IgM水平降低，還無法解釋，我們將繼續進行癌症監測。
Harris 醫師：此病例說明施行活檢的醫師與判讀活檢結果的病理科醫師之間交流的重要性，因為許多病理學所見可能有多種原因。作為1名血液病理學醫師，我看到了病人在本院做的第2套活檢標本，因為活檢包括1個淋巴結，臨床上擔心有淋巴瘤。我與一位腫瘤科研究員討論了這例病人的檢查所見，因為存在異物，所以提出了人為損傷的問題，當時發現該部位以前做過活檢，而且患者出現了嚴重的疼痛。我將此例病人的情況告訴病理科醫師Ben Z.Pilch，他大聲叫嚷“Dercum病”。後來我使用了麻薩諸塞州總醫院的線上決策支持系統Dxplain,輸入短語“疼痛性皮下小結”，檢索出結節性紅斑和痛性肥胖症2種診斷。
此例病人的病程從尋找癌症開始，開始沒有重視疼痛的處理，直到後來患者承認她患有一種原因不明的疾病，這種病既不是惡性腫瘤也不能治癒，但可用藥物有效處理。此外，多餘的活檢可以避免。
Duncun醫師：由於Dercum病的病理學改變是良性脂肪瘤，沒有臨床病史不能確診。該病人曾在多位醫師處和不同的醫療單位就診。病人建立的用以支持他人的關於此病的網際網路，有可能使某些病人採用替代療法。請問Sang醫師，針灸對治療此例病人的神經性疼痛是否有用？
Sang醫師：是的，非藥物療法可用作藥物止痛治療的輔助療法（對某些慢性疼痛病例可採用介入治療）。它不僅包括針灸，還包括認知行為療法、催眠療法、生物反饋、放鬆療法、經皮神經電刺激和注意力分散療法。
確診Dercum病後我對此例病人已隨訪了1年。由於沒能及時找到奧卡西平，就開始使用阿米替林（調節劑量至100 mg/d）,患者的疼痛幾乎完全消失。不幸的是，患者在服用本藥期間逐漸出現液體瀦留和低鈉血症，這種效應似乎與劑量相關，止痛效果也與劑量有關。我們正在設法尋找疼痛控制與液體瀦留之間的平衡(點)。
Harris醫師：此例病人的中性粒細胞數仍稍升高，血小板數升高,最高達50萬/mm3，血清鹼性磷酸酶仍升高，但沒有再增加。2次檢測與慢性髓細胞性白血病相關的BCR－ABL易位，結果都陰性。
解剖學診斷
痛性肥胖症（Dercum病）