BMP2-BMSCs對膠質瘤幹細胞增殖和分化的調控作用及機制

《BMP2-BMSCs對膠質瘤幹細胞增殖和分化的調控作用及機制》是依託山東大學，由李加美擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：BMP2-BMSCs對膠質瘤幹細胞增殖和分化的調控作用及機制
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：李加美
• 依託單位：山東大學

中文摘要

多形性膠質母細胞瘤（GBM）的生長和維持需依賴膠質瘤幹細胞（GSCs），後者是導致GBM放、化療失敗及復發的主要原因，靶向GSCs的治療可有效延長GBM患者生存時間。研究發現，BMP2可抑制GSCs增殖並誘導其分化，但其分子機制及信號通路尚未闡明。我們的前期研究發現，BMP2在膠質瘤中的表達與WHO分級、預後及復發密切相關，並可抑制GSCs增殖，激活AMPK，同時下調HIF-1α的表達。本項目擬通過骨髓間充質幹細胞（BMSCs）介導BMP2作用於GSCs，採用免疫組化、腦內移植、小動物磁共振活體成像及分子生物學等實驗技術在細胞及動物水平，觀察BMP2-BMSCs對GSCs增殖及分化的調控作用，並進一步探討AMPK/mTOR信號通路在抑制GSCs增殖中的作用及AMPK介導的自噬在GSCs分化中的作用，以期為臨床治療GBM提供新的靶點和實驗依據。

結題摘要

膠質母細胞瘤（GBM）是中樞神經系統最常見、惡性程度最高的腫瘤，目前外科手術難以徹底切除，化療和放療效果也不理想，容易產生耐受和復發。近年來研究發現GBM中存在膠質瘤幹細胞（GSCs），具有無限自我更新、自我維持、增殖和多向分化潛能，並能持續分裂生成新的腫瘤細胞。GSCs的存在被認為是GBM發生、復發、轉移和耐藥的根源。雖然目前臨床套用的細胞毒藥物能夠殺傷大部分處於分裂期的腫瘤細胞，但無法消滅處於靜止狀態的GSCs，最終導致各種不良反應出現、耐藥和腫瘤復發，因此，我們試圖尋找一種調控GSCs增殖和分化的有效分子，為GBM的治療尋找新的突破口。研究發現，BMP2對幾種幹細胞均勻抑制增殖並促進其成熟分化的作用，因此本課題組構想以BMP2作為治療GBM的突破點，利用細胞載體將BMP2輸送到GBM周圍，觀察其抑制GSCs增殖和誘導GSCs分化的作用，從而達到治療GBM並預防其耐藥及復發的目的，為GBM的治療提供新的靶點和理論依據。研究結果發現，BMP2轉染BMSCs後能穩定表達BMP2，且對BMSCs的幹細胞活性沒有影響，但可促進BMSCs增殖活性，這為BMP2-BMSCs腦移植治療膠質瘤提供了理論基礎，注射到腫瘤周圍的BMSCs可以持續增殖，持續表達BMP2。進一步實驗結果發現BMP2-BMSCs顯著抑制GSCs的增殖活性，並誘導GSCs凋亡，並通過下調Nanog的表達降低GSCs的乾性，GSCs乾性的降低，可以使的GSCs對放療或化療更加敏感。我們又對BMP2-BMSCs影響GSCs活性的機製做了進一步探討，結果發現，BMP2-BMSCs能明顯上調BAX蛋白的表達，下調Bcl-2的表達，因此我們推斷BMP2-BMSCs是通過BAX/Bcl2信號通路發揮作用的。該研究提出了一個治療膠質瘤的新方法，幹細胞結合分子，旨在消除GSCs，從而達到治療膠質瘤的目的，具有較大的科學意義，為臨床膠質瘤的治療提供新的思路和理論依據。