《TGF-β和HIFs-α在膠質瘤細胞逆分化過程中的調控機制研究》是依託華中科技大學，由張所軍擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：TGF-β和HIFs-α在膠質瘤細胞逆分化過程中的調控機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：張所軍
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
膠質瘤是中樞神經系統最常見、惡性度最高的腫瘤。最近研究提示，腫瘤細胞在微環境因素下可逆分化（dedifferentiate）為腫瘤乾樣(stem-like)細胞。如此，以往單純以腫瘤幹細胞為治療靶點的研究不足以達到根除腫瘤的目標，而大體（或分化的）腫瘤細胞同樣也是綜合治療的必要靶點。申請者前期研究發現缺氧微環境下，膠質瘤細胞可逆分化為膠質瘤乾樣細胞，且表達上調的TGF-β和HIFs-α參與幹細胞表型的調控。結合文獻研究，提示TGF-β和HIFs-α通路可能在膠質瘤細胞逆分化過程中發揮協同調控作用。基於此，本項目擬以體外實驗和動物實驗、採用分子生物學和藥物學手段干預TGF-β和HIFs-α通路活性，探究二者在缺氧誘導膠質瘤細胞逆分化過程中可能發揮的協調作用及相關機制，探討通過抑制膠質瘤細胞逆分化，解決目前靶向膠質瘤幹細胞治療研究中存在的不足，為膠質瘤綜合治療的策略選擇提供理論和實驗依據。
結題摘要
膠質瘤幹細胞被認為是維持膠質瘤發生、發展的真正根源和關鍵的治療靶點。然而最近研究發現，腫瘤細胞在微環境因素下可逆分化（dedifferentiate）為腫瘤乾樣細胞，從而具有幹細胞特性。如此，以往單純以腫瘤幹細胞為治療靶點的研究不足以達到根除腫瘤的目標，而大體（或分化的）腫瘤細胞同樣也是綜合治療的必要靶點。目前，膠質母細胞瘤標準治療方案中，放療仍然發揮關鍵作用。但膠質瘤放療抵抗和放療對腫瘤細胞的生物學效應仍不明確。 本項目結合臨床治療方案，以體外實驗和動物實驗、探究放療誘導的腫瘤缺氧微環境對膠質瘤乾性維持和放療抵抗的影響及其機制。採用分子生物學和藥物學手段干預膠質瘤細胞TGF-β和HIFs-α通路活性，探究二者在缺氧誘導膠質瘤細胞逆分化過程中可能發揮的協調作用及相關機制。研究結果提示膠質瘤放療導致瘤周局部缺氧微環境存在。缺氧預處理減弱放療誘導的腫瘤細胞凋亡。體外模擬缺氧促進膠質瘤成球（自我更新）潛能，增加乾性標誌物CD133和Nestin表達，降低分化標誌物GFAP表達，增強裸鼠顱內致瘤能力。缺氧微環境下HIF-1α高表達，與膠質瘤幹細胞特性正相關。體外抑制HIF-1α，降低成球能力和乾性標誌物表達，敏感放療治療，降低缺氧微環境下腫瘤細胞分泌VEGF和TGF-β1。HIF-1α和TGF-β1通路協同促進膠質瘤乾性獲取；機制上HIF-1α通過與TGF-β1啟動子區域結合，並能與TGF-β1通路下游核心因子SMAD4結合發揮作用。通過抑制劑聯合抑制HIF-1α和TGF-β1通路降低膠質瘤乾性維持、放療抵抗和體內致瘤性。由此本項目研究證實膠質瘤放療後缺氧微環境促進膠質瘤細胞逆分化和放療抵抗。缺氧微環境下，HIF-1α和TGF-β1通路協同促進膠質瘤乾性維持，聯合靶向HIF-1α和TGF-β1通路降低膠質瘤乾性維持和放療抵抗。
