《BMP信號在Lgr5+小腸幹細胞命運決定中的作用及其機制》是依託清華大學，由陳曄光擔任項目負責人的重點項目。
基本介紹
- 中文名：BMP信號在Lgr5+小腸幹細胞命運決定中的作用及其機制
- 依託單位：清華大學
- 項目負責人：陳曄光
- 項目類別：重點項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
人體組織和器官內具有自我更新、多向分化潛能的成體幹細胞是維持組織穩態、修復組織創傷的關鍵。位於小腸腺窩中的小腸成體幹細胞對維持小腸上皮組織穩態有重要意義。雖然研究報導了BMP信號對小腸陷窩微環境的影響，但由於小腸幹細胞的標記物Lgr5剛被發現，BMP信號如何通過調控Lgr5+小腸幹細胞中靶基因表達影響其命運決定，進而調節小腸上皮組織穩態尚不清楚。在前期工作中，我們分析了BMP受體BMPR1a基因在Lgr5+成體幹細胞中特異性敲除小鼠的小腸表型，發現Lgr5+小腸幹細胞中的BMP信號可以抑制其乾性。在本項目中，我們計畫結合表達譜測序手段尋找BMP的靶基因，進而研究其影響Lgr5+小腸幹細胞自我更新和分化的分子機制。另外還將在Lgr5+小腸幹細胞中探討BMP和Wnt信號通路在基因表達層面的crosstalk。預期將為全面了解Lgr5+小腸幹細胞的命運決定方式，進而為再生醫學領域提供重要基礎。
結題摘要
腸道是人體消化系統中重要的組織器官，其發揮著食物消化、營養吸收、廢物排泄、抵禦外來微生物和病原體等重要功能。與這些功能相應，腸道上皮是成體哺乳動物中更新速度最快的。其快速更新是由位於腸底部隱窩處的Lgr5+幹細胞所驅動的。雖然已有多篇文章報導，Wnt信號通路、BMP信號通路、Notch信號通路和EGF信號通路等在小腸幹細胞的命運決定中發揮重要作用。然而BMP信號是如何調控小腸幹細胞的命運決定尚不清晰。 本項目發現腸上皮的BMP信號在限制Lgr5+腸幹細胞過度增殖中發揮著重要作用，且不依賴於Wnt/β-catenin信號通路。機制上，Smad4通過招募HDAC1直接對腸幹細胞的乾性基因進行抑制從而抑制了腸幹細胞的乾性。同時，系統研究闡釋了在Lgr5+幹細胞命運決定中至關重要的Myh9-Rac1-PAK1-Akt通路；揭示了TNKSs通過抑制細胞凋亡調控腸上皮細胞穩態，在哺乳動物個體水平上證明了其上調Wnt信號通路的作用機制。通過小分子及小鼠模型論證了抑制BMP信號和激活Wnt信號在小腸類器官培養中的重要作用，並由此構建了無生長因子2ki小分子培養體系。 本項目的各項研究可幫助進一步闡述BMP信號在Lgr5+腸幹細胞命運決定中的重要作用，深入了解BMP信號和Wnt信號等微環境對腸上皮細胞的影響，並為未來結直腸癌的治療提供潛在靶點。構建的2ki培養體系可以極大降低體外培養成本，有助於精準醫療的推進。
