《B7-S1對腫瘤浸潤的細胞毒T細胞活性和功能的影響》是依託清華大學，由倪凌擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：B7-S1對腫瘤浸潤的細胞毒T細胞活性和功能的影響
- 依託單位：清華大學
- 項目負責人：倪凌
- 項目類別：青年科學基金項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
免疫療法是當前腫瘤治療領域最具前景的研究方向之一。B7-S1是免疫哨卡，能抑制T細胞介導的抗腫瘤免疫反應，但是具體作用機制還不清楚，B7-S1和細胞毒T細胞活性及功能的關係也是目前急需解決的眾多研究關注的熱點。由於結直腸癌模型已經可以模擬人類的腫瘤病因和病理學改變並且B7-S1在多數惡性腫瘤組織及患者血清中高表達，所以本研究將採用結直腸癌模型來進研究B7-S1在腫瘤形成的相關性，檢測阻斷B7-S1信號通路是否能抑制腫瘤細胞的增殖以及是否能提高腫瘤浸潤的細胞毒T細胞的活性和功能；同時還利用EG7淋巴瘤模型來進一步探討B7-S1和腫瘤浸潤的淋巴瘤特異性的細胞毒T細胞數量及活性的關係來揭示B7-S1抑制T細胞介導的抗腫瘤免疫反應的機制；此外，還將此研究發現轉化於臨床上切除的結直腸癌標本。因此，本研究將為腫瘤的免疫治療提供新思路和新靶點。
結題摘要
在腫瘤微環境中腫瘤抗原的持續刺激下，CD8+ T 細胞會進入機能缺陷或衰竭狀態，從而不能有效地阻止癌症的進展。腫瘤細胞表面上調的抑制性配體 PD-L1與CD8+ T 細胞上 PD-1 的相互作用是介導 T 細胞衰竭的機制之一；阻斷 PD-1/PD-L1 通路的藥物在癌症病人中效果顯著。然而，在大部分癌症類型中，只有小部分病人（20～30%）對 anti-PD-1/PD- L1 免疫治療產生應答，這可能是因為阻斷 PD-1 通路難以逆轉表觀遺傳修飾上穩定的衰竭型 T 細胞的命運，提示還有其它機制與 PD-1通路協同地調節 T 細胞衰竭。B7S1，是對 T 細胞功能起負調控作用的免疫檢查點分子，它過表達於多種癌症中，因此我們認為它們可能是一個腫瘤免疫治療的潛在靶點。我們研究發現在人和小鼠肝細胞癌（HCC）的腫瘤微環境中，B7S1 高表達於抗原呈遞細胞（APC），而它的受體高表達於抗腫瘤效應淋巴細胞，尤其是 CD8+ T 細胞。另外，HCC 病人腫瘤中 CD8+ T 細胞的功能缺陷與 B7S1 的表達水平相關。阻斷 B7S1 信號通路可抑制小鼠 HCC 和淋巴瘤 A20、E.G7 的進展，而這種對腫瘤的抑制效應依賴於 CD8+ T 細胞以及對來自於 APC 的 B7S1 信號的拮抗。在腫瘤浸潤的 CD8+ T 細胞上，B7S1 的受體（B7S1R）與 PD-1 而非 Tim-3 共表達，而且 B7S1R 與 PD-1 的共表達標誌著CD8+ T 細胞處於激活狀態。阻斷 B7S1 信號通路可顯著提升腫瘤浸潤的 CD8+ T 細胞的數量和效應功能，並可能通過下調與 T 細胞衰竭密切相關的轉錄因子 Eomes 來抑制 T 細胞衰竭的進程。此外，anti-B7S1 與 anti-PD-1 聯合用藥可以通過共同作用於 CD8+ T 細胞中的某些下游信號通路來協同地激活其抗腫瘤活性。這些發現表明，B7S1 信號會啟動腫瘤浸潤 CD8+ T 細胞的衰竭，B7S1 是腫瘤免疫治療以及改善現有 anti-PD-1 治療療效的潛在靶點。
