基本介紹
疾病分類,發病原因,病理表現,光鏡,免疫螢光,電鏡,臨床表現,腎臟表現,聽力障礙,眼部病變,血液系統異常,瀰漫性平滑肌瘤,其他,疾病診斷,鑑別診斷,疾病治療,藥物干預,腎臟替代治療,基因治療,疾病預後,疾病預防,疾病護理,
疾病分類
根據遺傳方式可分為①X連鎖顯性遺傳（X-linked dominant，XL，約占80%），致病基因在X染色體上，遺傳與性別有關。②常染色體隱性遺傳（autosomal recessive，AR；約占15%），致病基因在常染色體上。③常染色體顯性遺傳（autosomal dominant，AD；極少數）。分別因編碼IV型膠原不同ɑ鏈的基因COL4A5和（或）COL4A6、COL4A3和（或）COL4A4突變所致。
發病原因
IV型膠原6條ɑ鏈聚合成3條三股螺旋分子結構稱為單體，單體聚合形成二聚體或四聚體，再相互絞連形成膠原網狀結構。X連鎖顯性遺傳Alport綜合徵得基因突變主要發生在編碼IV型膠原ɑ5鏈的基因（COL4A5）。常染色體隱性遺傳Alport綜合徵的基因突變則發生在2號染色體上編碼IV型膠原ɑ3鏈或者ɑ4鏈的基因（COL4A3/COL4A4）上。
病理表現
光鏡
病理改變不具特徵性，在電鏡技術套用前，曾認為Alport綜合徵屬於慢性間質性腎炎，並誤將腎間質泡沫細胞作為診斷依據。其他輕微腎小球病變還包括：節段毛細血管壁硬化，系膜區輕度不規則增寬，包曼囊壁節段增厚，局灶性毛細血管襻內皮細胞和（或）系膜細胞增多等。除有紅細胞管型外，兒童期腎小管及間質大多正常。5~10歲的Alport綜合徵患者的腎組織標本大多表現為輕微改變，但可見系膜及毛細血管壁損傷，包括節段或瀰漫性系膜基質增多，毛細血管壁增厚。晚期可見腎小球球性硬化，以及TBM增厚、小管擴張、萎縮，間質纖維化等損害，並常見泡沫細胞。此外，腎小球還可出現節段性、偶有瀰漫性新月體，約33.3%的腎活檢標本顯示球囊粘連。
免疫螢光
套用特異性的抗IV型膠原不同ɑ鏈的抗體在腎臟以及皮膚組織進行免疫螢光檢測，可以診斷X連鎖顯性遺傳型男性、女性以及常染色體隱性遺傳型Alport綜合徵。
電鏡
電鏡下可觀察到Alport綜合徵特徵性的病理改變，GBM廣泛增厚、或變薄以及緻密層分裂為其典型病變。GBM緻密層不規則的外觀是超微結構最突出的異常，其範圍既可累及所有的毛細血管襻或毛細血管襻內所有的區域，也可累及部分毛細血管襻或毛細血管襻內的部分區域。GBM緻密層可增厚至1200nm（正常為100-350nm），並有不規則的內、外輪廓線；由於GBM緻密層斷裂，電鏡下還可見到GBM中有些“電子緻密顆粒”（直徑為20-90nm），其性質不夠明確，可能是破壞的緻密層“殘跡”，也有學者認為可能緣自變性的足細胞。GBM瀰漫性變薄（可薄至100nm以下）多見於年幼患兒、女性患者或疾病早期，偶見於成年男性患者。
臨床表現
Alport綜合徵本質上是一個遺傳性的、腎臟病變為主的臨床綜合徵，因此在臨床實踐中對其表現既要注意腎臟異常的特點，也要注意“腎外”表現，還要通過家族史儘量推斷遺傳型，因為不同遺傳型的Alport綜合徵臨床表現特徵以及預後不盡相同。
腎臟表現
以血尿最常見，大多為腎小球性血尿，來自我國的資料曾報告68%的Alport綜合徵患者為腎小球性血尿。X連鎖顯性遺傳型的男性患者表現為持續性鏡下血尿，甚至可在出生後幾天內出現血尿；鏡下血尿的外顯率為100%。約67%的Alport綜合徵男性患者有發作性肉眼血尿，多數在10~15歲前，肉眼血尿可在上呼吸道感染或勞累後出現。有作者認為X連鎖顯性遺傳型Alport綜合徵家系中的男孩，如果至10歲尚未發現血尿，則該男孩很可能未受累。X連鎖顯性遺傳型Alport綜合徵的女性患者90%以上有鏡下血尿，少數女性患者出現肉眼血尿。幾乎所有常染色體陰性遺傳型的患者（無論男女）均表現血尿；而常染色體隱性遺傳型的雜合子親屬中，血尿發生率為50~60%，不超過80%。
X連鎖顯性遺傳型Alport綜合徵男性患者均會出現蛋白尿，隨年齡增長或血尿出現而表現為持續蛋白尿，甚至出現腎病範圍蛋白尿，腎病綜合徵的發生率為30~40%。國內北京大學第一醫院報導蛋白尿達腎病綜合徵水平者占31.8%，並提示預後不佳。同樣，高血壓的發生率和嚴重性也隨年齡而增加，且多發生於男性患者。
聽力障礙
Alport綜合徵患者聽力障礙表現為感音神經性耳聾，發生於耳蝸部位。耳聾為進行性，雙側不完全對稱，初為高頻區聽力下降，須藉助聽力計診斷，漸及全音域，甚至影響日常的對話交流。目前，尚無先天性耳聾的報導。X連鎖顯性遺傳型Alport綜合徵男性發生耳聾的幾率高於女性，發生年齡也較女性早。有報導X連鎖顯性遺傳型Alport綜合徵男、女耳聾的發生率分別為81%和19%。而常染色體隱性遺傳型Alport綜合徵約66.6%的患者於20歲前即表現出感音神經性耳聾。
眼部病變
Alport綜合徵特徵性眼部病變包括前園錐形晶狀體、眼底黃斑周圍點狀和斑點狀視網膜病變以及視網膜赤道部視網膜病變。前圓錐形晶狀體表現為晶狀體中央部位突向前囊，患者可表現為進行性近視，甚至導致前極性白內障或前囊自發穿孔。前圓錐形晶狀體多於20-30歲時出現，迄今報導的最小患者為13歲男性，有60-70%的X連鎖型男性、10%X連鎖顯性遺傳型女性以及約70%的常染色隱性遺傳型Alport綜合徵患者出現前圓錐形晶狀體。Alport綜合徵特異性的視網膜病變通常不影響視力，用眼底鏡或視網膜攝像的方法可見眼底黃斑周圍或視網膜赤道部有暗淡、甚至蒼白的點狀和斑點狀病灶，病變會伴隨腎功能的減退而進展。約70%X連鎖顯性遺傳型男性、10%的X連鎖顯性遺傳型女性以及約70%的常染色隱性遺傳型Alport綜合徵患者出現視網膜病變且常與耳聾和前圓錐形晶狀體並存，但視網膜病變出現時間早於前錐形晶狀體。目前，尚未見常染色體顯性遺傳型Alport綜合徵患者伴眼部受累的報導。
血液系統異常
目前認為AMME綜合徵是伴有血液系統異常的Alport綜合徵，主要表現為Alport、精神異常遲緩、面中部發育不良以及橢圓形紅細胞增多症。研究證實此類Alport綜合徵COL4A5基因全部缺失，且基因缺失範圍超越3‘端。此外，以往報導的血液系統異常，如巨血小板、血小板異常伴白細胞包涵體以及僅有血小板異常等表現並伴有“Alport樣”表現的疾病，已證實是編碼非肌球蛋白重鏈9的基因MYH9突變引起，而不是IV型膠原基因的突變所致。因此，此類疾病並非Alport綜合徵，稱為MYH11A綜合徵，為常染色體顯性遺傳。
瀰漫性平滑肌瘤
某些青少年型Alport綜合徵家系或患者伴有顯著的平滑肌肥大，食管、氣管和女性生殖道（如陰蒂、大陰唇及子宮等）為最常見受累部位，並出現相應症狀，如吞咽困難和呼吸困難等。
其他
有作者報導了某些病變，如甲狀腺疾病、IgA缺乏症、腦橋後神經炎、升主動脈動脈瘤、肛門直腸畸形、精神病、纖維肌結構不良、I型神經纖維瘤病及Turner樣綜合徵等。目前，上述病變尚不能確定為Alport綜合徵特異性的臨床表現，很可能僅為Alport綜合徵共存的疾病。
疾病診斷
目前診斷Alport綜合徵主要依據臨床表現、家族史、組織基膜IV膠原ɑ鏈免疫螢光學檢查、腎組織活檢電鏡以及基因分析。
1、 臨床表現 臨床上表現為血尿及進行性腎功能不全，同時伴有耳病變（高頻感音神經性耳聾）和眼部病變（圓錐形角膜、前球形晶狀體、黃斑中心凹微顆粒等）腎外表現。
2、 家族史 應具有陽性的家族史。應儘可能繪製詳細、客觀的系譜圖，尤其注意調查家系成員的尿檢結果、腎功能情況、是否伴有耳聾及眼部異常等。
3、 組織基膜IV膠原ɑ鏈免疫螢光檢查 套用抗IV膠原不同ɑ鏈單克隆抗體，在腎活檢以及簡單易行的皮膚活檢組織進行免疫螢光檢查，可用於診斷X連鎖遺傳型Alport綜合徵患者、篩選基因攜帶者以及判斷遺傳型（見下表）。
腎臟和皮膚基膜IV型ɑ鏈的免疫螢光檢查
腎小球基膜 | 包曼囊 | 遠曲腎小管基膜 | 皮膚基膜 | |
正常情況下（包括男女） | ||||
ɑ3 | + | / | + | / |
ɑ4 | + | / | + | / |
ɑ5 | + | + | + | + |
XLAS男性患者 | ||||
ɑ3 | - | / | - | / |
ɑ4 | - | / | - | / |
ɑ5 | - | - | - | - |
XLAS女性患者 | ||||
ɑ3 | S | / | S | / |
ɑ4 | S | / | S | / |
ɑ5 | S | S | S | S |
ARAS患者 | ||||
ɑ3 | - | / | - | / |
ɑ4 | - | / | - | / |
ɑ5 | - | + | + | + |
註：+：染色呈陽性；-：染色呈陰性；S：染色呈間斷陽性；/:正常情況下表達。XLAS:X連鎖顯性遺傳型Alport綜合徵；ADAS：常染色體顯性遺傳型Alport綜合徵；ARAS：常染色體隱性遺傳型Alport綜合徵
4、腎活檢組織電鏡檢查 根據電鏡下腎小球基膜典型病變可以確診。然而年幼小的男性患者、任何年齡的女性雜合子以及個別成年男性患者的腎組織病變僅僅為腎小球基膜瀰漫性變薄或以該病變為主。
5、基因分析 對於確定遺傳型、基因攜帶者進行產前診斷十分重要，也有助於臨床和病理檢查結果均不確定病例診斷。
隨著對Alport綜合徵的認識深入，疾病的診斷標準也經歷了幾個階段。自1927年Alport命名後40年，始終以“血尿+耳聾+腎功能衰竭家族史”這一臨床綜合徵標準診斷本病。20世紀70年代電鏡技術的套用揭示了本病GBM具有特異性的超微結構改變，在此基礎上，Flinter等提出了Alport綜合徵診斷的4條標準，如果血尿和（或）慢性腎功能衰竭的患者，符合以下4項中的3項便可診斷：①血尿或慢性腎功能衰竭家族史；②腎活檢電鏡檢查有典型改變；③進行性感音神經性耳聾；④眼部改變；然而，研究表明，僅45%~55%的Alport綜合徵患者表現有耳聾，眼部異常的發生率僅為30%~40%，因此上述標準過於嚴格，會有不少患者漏診。1996年，Gregory等在綜合前人經驗的基礎上提出診斷Alport綜合徵的十條標準（見下表）。Alport綜合徵家系患者診斷：在直系家庭成員中應符合標準中的4條，當然也有例外；但是對於旁系成員及僅表現為不明原因血尿、終末期腎病或聽力障礙的個體診斷應十分慎重。判斷Alport綜合徵家族中家族成員是否受累；若該個體符合相應遺傳型，再符合標準2-10中一條，可擬診，符合兩條便可確診。對於無家族史個體的診斷，至少應符合上述指標中4條。
Alport綜合徵診斷標準
腎炎家族史，或先證者的一級家屬或男性家屬中有不明原因的血尿 |
持續性血尿，無其他遺傳性腎病的證據，如薄基底膜腎病、多囊腎或IgA腎病 |
雙側2000~8000Hz的感音神經性耳聾，耳聾呈進行性，嬰兒早期正常，但多在30歲前出現。 COL4A4或COL4A5基因突變 |
免疫螢光檢查顯示腎小球和（或）皮膚基底膜完全或部分不表達Alport抗原決定簇 |
腎小球基底膜的超微結構廣泛異常，尤其是增厚、變薄和分裂； |
眼部病變，包括前圓錐形晶狀體、後囊下白內障和視網膜斑點等； |
先證者或至少兩名家系成員逐漸發展至終末期腎病； |
先證者或至少兩名家系成員逐漸發展至終末期腎病； |
巨血小板減少症，或白細胞包涵體； |
食管和（或）女性生殖道的瀰漫性平滑肌瘤； |
鑑別診斷
1、 原發性腎小球腎炎或繼發性腎小球腎炎，如IgA腎病、系統性紅斑狼瘡、局灶節段腎小球硬化或微小病變型腎病，多數疾病能通過臨床以及腎活檢明確診斷，但一旦合併眼睛或耳朵等其他腎外表現時，需首先考慮Alport綜合徵。
2、 薄基底膜腎病 Alport綜合徵與薄基底膜腎病不同，臨床表現較薄基底膜腎病中，預後差，電鏡下Alport綜合徵患者腎小球基膜不規則增厚與變薄交替存在，緻密層呈撕裂、分層改變伴高電子密度顆粒。使用抗IV膠原ɑ鏈NC1區的單克隆抗體對腎組織冰凍切片染色，顯示ɑ3、ɑ4、ɑ5缺失，或呈間斷分布，而薄基底膜腎病則顯示分布正常。近年來國內外的研究顯示，薄基底膜腎病患者皮膚活檢表皮基膜IV膠原ɑ鏈免疫螢光結果與腎小球基膜相似，有助於Alport綜合徵的鑑別診斷。
疾病治療
迄今，沒有藥物可以改善Alport綜合徵患者組織基膜中IV型膠原的損傷。對於Alport綜合徵出現終末期腎病患者，有效治療措施之一是實施腎移植手術。
藥物干預
近年來有報導環孢素和血管緊張素轉化酶抑制劑對於減少Alport綜合徵患者尿蛋白、延緩腎臟病變發展至終末期腎病的進程方面均有積極的作用。醛固酮受體阻斷劑及血管緊張素受體拮抗劑可以減少Alport綜合徵患者的尿蛋白。然而這些研究因缺少充分的循證醫學證據，其療效尚無定論。
腎臟替代治療
基因治療
儘管近年來已確定了各種遺傳型Alport綜合徵的突變基因，且對Alport綜合徵動物模型的基因治療取得了一定的結果，但目前基因治療仍存在一系列問題，如基因轉染效率不高、靶基因的導入途徑、導入時間\時機的選擇、體內生存時間、病毒等載體的安全性及靶基因導入後調控等問題都未能很好解決，因此Alport綜合徵的基因治療用於臨床尚需待以時日。
疾病預後
X連鎖顯性遺傳型Alport綜合徵男性患者腎臟預後極差，幾乎全部發展至終末期腎病。進展速度各家系間有差異，通常從腎功能異常開始至腎功能衰竭為5-10年。有作者根據家系中男性發生終末期腎病的年齡將Alport綜合徵家系分為青少年型（31歲前發生）和成年型（31歲以後發生）。部分X連鎖顯性遺傳型Alport綜合徵女性患者也會出現腎功能衰竭，至40歲約有12%患者，60歲以上有30~40%的患者出現腎功能衰竭。許多常染色體隱性遺傳型的患者於青春期出現腎功能衰竭，30歲前所有患者幾乎均出現腎功能衰竭。常染色體顯性遺傳型的患者臨床表現相對較輕，在50歲後才進展到終末期腎病。
疾病預防
早期診斷，優生優育。
適當休息，避免劇烈運動。但病情穩定時，適當的鍛鍊是必要的。
