AXL在狼瘡性腎炎發病中的作用及調控靶點研究

《AXL在狼瘡性腎炎發病中的作用及調控靶點研究》是依託同濟大學，由吳天福擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：AXL在狼瘡性腎炎發病中的作用及調控靶點研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：吳天福
• 依託單位：同濟大學

中文摘要

狼瘡腎炎(LN) 是系統性紅斑狼瘡（SLE）患者常見的死亡原因。已知受體酪氨酸激酶（RTK）的功能異常參與SLE的發病；AXL是RTK的主要成員，以AXL及剪下產物sAXL形式存在。我們前期研究發現：1、SLE及LN患者sAXL水平高於正常人；2、SLE患者sAXL水平和外周血單核細胞表達的AXL水平呈反比；3、LN小鼠sAXL水平升高，脾細胞和CD11b+細胞表面的AXL表達下調。據此我們認為：AXL/sAXL調控異常在狼瘡合併腎損傷的發病中起重要作用；其機制與sAXL抑制Gas6-AXL介導的抗炎信號通路相關。為此，擬利用AXL-/-的LN小鼠模型評價AXL/sAXL在LN發病中的關鍵作用；並用新型磷酸肽晶片確定AXL下游關鍵調控靶點。為探索sAXL分子及下游關鍵分子的阻斷劑的聯合治療LN新方案提供實驗依據。

結題摘要

系統性紅斑狼瘡（SLE）是一種抗體介導的自身免疫炎症，研究發現若干炎症信號通路參與SLE發病，對於這些信號通路的干預有望減輕紅斑狼瘡的病症。而狼瘡腎損害是系統性紅斑狼瘡常見的併發症，及嚴重的器官損傷之一。AXL是一種細胞膜表面的酪氨酸激酶受體，通過對Axl酪氨酸激酶受體與其配體Gas6 相關的信號通路的干預，可以阻斷免疫介導的炎症反應。因此我們提出假設：AXL可能在系統性紅斑狼瘡病人起到重要的作用，抑制AXL信號通路可改善狼瘡腎炎的疾病進展。前期我們利用ELISA技術檢測紅斑狼瘡病人、慢性腎臟病人、健康對照患者血清中sAXL的水平，證明狼瘡患者血清中sAXL水平明顯增高，並且血清中sAXL可作為紅斑狼瘡患者疾病活動的生物標誌物；接著，我們採用MRL/lpr小鼠是模擬狼瘡腎炎的動物模型，利用AXL抑制劑R428處理狼瘡鼠來研究AXL在狼瘡腎炎中的作用。ELISA技術證明狼瘡鼠血清抗ds-DNA抗體明顯增加，R428處理後血漿抗ds-DNA抗體減少；流式細胞術證明狼瘡鼠脾細胞總數、脾B、邊緣區B、濾泡中心B、T、CD4+T、CD8+T、DC、Mφ細胞數量明顯增加，以及活化CD4、CD8也明顯增加，而R428治療後，免疫細胞數量有減少的趨勢；病理切片提示，狼瘡鼠腎小球系膜細胞及內皮細胞明顯增生，R428處理後腎損傷減輕，腎病理評分降低。根據以上結果，證明抑制AXL受體，阻斷AXL-Gas6信號通路可能減少狼瘡腎炎的疾病進展。探索AXL在系統性紅斑狼瘡腎炎中的作用，為臨床系統性紅斑狼瘡治療提供新靶點，為改善狼瘡病人腎臟受累情況提供可能。