ATRA誘導膠質瘤幹細胞分化的微環境因素研究

《ATRA誘導膠質瘤幹細胞分化的微環境因素研究》是依託華中科技大學，由萬鋒擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：ATRA誘導膠質瘤幹細胞分化的微環境因素研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：萬鋒
• 依託單位：華中科技大學

中文摘要

通過誘導膠質瘤幹細胞（GSCs）的分化，在耗竭腫瘤GSCs儲備的同時，分化細胞變得對放、化療敏感，是具有重要臨床套用前景的治療策略之一。ATRA目前唯一套用於臨床的誘導分化藥物。我們已有研究發現，ATRA可誘導GSCs的分化，分化後GSCs的幹細胞特性降低，對放、化療敏感性提高，成瘤性降低。然而，GSCs處於複雜的微環境中，包括缺氧和血管內皮細胞兩個重要因素，與GSCs幹細胞特性密切相關。本課題擬深入研究ATRA誘導GSCs分化過程中，缺氧和血管內皮細胞因素的影響和作用，以期通過聯合ATRA、缺氧反應抑制劑和抑制血管內皮細胞三者達到更顯著的誘導GSCs分化效應，從而顯著降低其惡性行為和對放化療的抵抗；同時，結合了微環境因素的誘導分化策略，也更接近GSCs的臨床生物學特點，為相應研究結果的臨床套用和轉化奠定基礎。是為ATRA誘導GSCs分化的深入和精細化研究。

結題摘要

通過誘導膠質瘤幹細胞（ GSCs）的分化，在耗竭腫瘤 GSCs 儲備的同時，分化細胞變得對放、化療敏感，是具有重要臨床套用前景的治療策略之一。全反式維甲酸 （ATRA） 目前唯一套用於臨床的誘導分化藥物。我們已有研究發現， ATRA 可誘導 GSCs 的分化，分化後 GSCs 的幹細胞特性降低，對放、化療敏感性提高，成瘤性降低。然而，GSCs 處於複雜的微環境中，包括缺氧和血管內皮細胞兩個重要因素，與 GSCs 幹細胞特性密切相關。本課題擬深入研究 ATRA 誘導 GSCs 分化過程中，缺氧和血管內皮細胞因素的影響和作用；同時，結合了微環境因素的誘導分化策略，也更接近 GSCs 的臨床生物學特點，為相應研究結果的臨床套用和轉化奠定基礎。在常氧條件下用加入ARTA誘導分化，證實ATRA誘導後GSC-421的幹細胞標誌物表達降低（P＜0.1），化療抵抗能力顯著減低（P＜0.05）。我們將經缺氧培養的GSC-421在常氧條件下與血管內皮細胞共培養，證實內皮細胞組的GSC表達CD133升高、TMZ抵抗性和自我更新能力亦明顯增強（P＜0.05），而未經缺氧處理的GSC在與內皮細胞共培養後，其CD133表達率卻被顯著抑制（P＜0.1），由此我們推測常氧環境下的內皮細胞僅對經缺氧處理的GSC幹細胞特性發揮促進作用，而對一直在常氧環境中生長的GSC則產生相反的效應；分別給予常氧條件下內皮細胞共培養和缺氧處理，GSC的CD133表達率、TMZ抵抗性和自我更新能力均得到顯著增強（P＜0.05），而將內皮細胞置於缺氧環境下與GSC進行共培養，我們發現上述兩種因素疊加後對GSC的幹細胞特性並未產生協同作用，甚至在自我更新能力方面表現為抵消效應，由此推測缺氧環境可削弱內皮細胞對GSC幹細胞特性的促進作用。實驗證實了ATRA 可誘導 GSCs 的分化，分化後 GSCs 的幹細胞特性降低，對放、化療敏感性提高；從標誌物表達、化療抵抗和自我更新能力等方面驗證了常氧條件下的內皮細胞對缺氧培養的GSC幹細胞特性有顯著的促進效應，而對常氧培養的GSC則作用相反；缺氧環境可減弱內皮細胞對GSC幹細胞特性的促進作用。綜上所述，本研究為相應研究結果的臨床套用和轉化奠定基礎。