《ATF3在香菸煙霧上調氣道粘蛋白MUC5AC表達中的作用及其機制》是依託浙江大學，由李雯擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：ATF3在香菸煙霧上調氣道粘蛋白MUC5AC表達中的作用及其機制
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：李雯
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
香菸煙霧（CS）是導致氣道粘蛋白MUC5AC高表達的重要因素，但其機制尚未明了。近來研究發現轉錄激活因子3（ATF3）可抑制抗原致敏小鼠氣道粘液高表達，而對其能否直接調控CS誘導MUC5AC的合成未見報導。研究顯示CS通過TLR4誘導炎症；TLR4激活上調ATF3且ATF3負反饋抑制TLR4介導的炎症。我們前期研究發現CS可上調ATF3且依賴於調控抗氧化基因的中樞Nrf2，因此提出ATF3通過調控抗氧化基因和/或直接調節MUC5AC的轉錄，進而對CS誘導的MUC5AC負反饋抑制的假設。本課題擬以CS干預ATF3shRNA、重組ATF3質粒轉染的A549細胞、ATF3-/-小鼠氣管上皮細胞及ATF3-/-小鼠，檢測干預後抗氧化基因及MUC5AC的表達；並探討ATF3是否直接調控MUC5AC的轉錄活性。本研究通過闡明ATF3在CS上調MUC5AC中的作用機制為粘液高分泌的靶點治療提供理論依據。
結題摘要
本項目得出以下研究結果：（1）香菸煙霧暴露能夠顯著上調氣道上皮細胞ATF3的表達，敲除ATF3能夠顯著降低CSE誘導的上皮細胞或香菸煙霧暴露小鼠氣道上皮的MUC5AC的表達，但是過表達ATF3對MUC5AC表達無影響；（2）ATF3通過AP-1信號通路介導了香菸煙霧誘導的MUC5AC的表達；（3）ATF3負向調控香菸煙霧誘導的炎症基因表達（以IL-6, IL-8為代表），ATF3的缺失促進香菸煙霧暴露小鼠的氣道炎症；（4）NF-KB信號通路上調CSE干預的氣道上皮細胞里炎症因子的表達；（5）ATF3通過NF-KB信號通路減輕香菸煙霧造成的氣道炎症。 本項目得出以下結論：（1）國內外首次發現ATF3能夠介導香菸煙霧造成的氣道粘蛋白MUC5AC的表達，提示ATF3可能在慢性阻塞性肺疾病（COPD）的氣道粘液高分泌中具有關鍵作用，為ATF3作為靶點套用於COPD臨床治療提供了新的理論依據；（2）國內外首次發現ATF3能夠負向調控香菸煙霧暴露造成的炎症因子的表達。介於ATF3在香菸煙霧暴露造成的粘液高表達和炎症因子表達中的不同作用，提示ATF3可能是COPD發病中的一個重要靶點；（3）發現並證實ATF3是通過AP-1信號通路介導了香菸煙霧暴露造成的氣道粘蛋白MUC5AC的表達，通過NF-KB信號通路調控了炎症因子的表達，提示在選擇ATF3作為COPD治療靶點時，需區別對待其在粘液分泌和肺部炎症中的不同作用。 本項目的研究結果及結論達到了課題的預期研究目標，即充分闡明了ATF3在香菸煙霧誘導氣道粘蛋白MUC5AC中的關鍵作用，並進一步闡明了該作用的具體機制，即ATF3通過AP-1介導CS誘導的MUC5AC表達。同時發現並證實ATF3還能夠通過NF-kB通路介導CS誘導的氣道炎症。本項目已資助4篇已發表SCI期刊，另有2篇論文已投稿，擬在SCI期刊發表。
