《APPL1在脂聯素抑制肝細胞葡萄糖異生中的作用與機制》是依託武漢大學，由汪長華擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：APPL1在脂聯素抑制肝細胞葡萄糖異生中的作用與機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：汪長華
- 依託單位：武漢大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
異常增加的肝細胞葡萄糖異生是導致2型糖尿病患者血糖增高的重要原因之一，在糖尿病的發生、發展中具有重要作用。脂聯素和STAT3均可抑制肝細胞葡萄糖異生，但對其作用機制和2者間是否存在聯繫所知甚少。申請者的實驗結果發現，①脂聯素通過AMPK依賴和非AMPK依賴2種方式抑制肝細胞葡萄糖異生，提示了一個新機制的存在；②APPL1可調節肝細胞葡萄糖異生，並介導脂聯素對STAT3活性的調節；③APPL1可與SirT1結合，而SirT1可調節STAT3活性。據此，申請者提出如下假說：APPL1通過調節SirT1等機制而增加STAT3活性，並由此介導脂聯素對肝細胞葡萄糖異生的抑制。本項目擬從離體和在體2個層面，系統探討APPL1在脂聯素抑制肝細胞葡萄糖異生中的具體作用，試圖闡明其分子機制和信號轉導通路；其結果將加深糖尿病發病機制的理論認識,並可為抗糖尿病新藥的研發提供新靶點。
結題摘要
異常的肝細胞葡萄糖異生在2型糖尿病的發生髮展中具有極其重要的作用。脂聯素是一種由白色脂肪細胞分泌的、具有多重功能的脂肪細胞因子，可抑制肝葡萄糖異生，具有抗糖尿病的作用，但對其作用機制了解甚少。APPL1是第一個被發現可與脂聯素受體結合，並介導和加強脂聯素信號的蛋白分子。本課題在離體培養的肝細胞和在體肝組織上探討了APPL1在介導脂聯素抑制肝細胞葡萄糖異生中的作用。研究發現：（1）APPL1過度表達可增強脂聯素對肝葡萄糖異生的抑制，而敲除APPL1可減輕脂聯素對肝葡萄糖異生的抑制；（2）敲除脂聯素AdipR2受體，可阻斷脂聯素對肝葡萄糖異生的抑制作用；（3）APPL1過度表達可增強脂聯素介導的STAT3磷酸化，而敲除APPL1可抑制脂聯素介導的STAT3磷酸化；（4）藥物或基因方法抑制STAT3活性可減輕脂聯素對肝細胞的葡萄糖異生的抑制作用; （5）APPL1可與SirT1結合，這一作用可被脂聯素處理加強; （6）敲除SirT1可導致脂聯素誘導的STAT3去乙醯化水平降低，並由此降低STAT3磷酸化。本研究的實驗結果提示：APPL1通過調節SirT1而增加STAT3活性，並由此介導脂聯素對肝細胞葡萄糖異生的抑制。本研究結果部分闡明了APPL1在介導脂聯素抑制肝細胞葡萄糖異生中的分子機制和具體的信號轉導途徑。其研究結果將加深對糖尿病患者異常增加的肝臟葡萄糖異生的理論認識，對糖尿病的臨床實踐具有指導意義，並將為開發抗糖尿病新藥提供新靶點。
