《AMPK-Drp1介導的線粒體分裂在老年術後認知功能障礙中的作用》是依託南京大學，由羊妍擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：AMPK-Drp1介導的線粒體分裂在老年術後認知功能障礙中的作用
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：羊妍
- 依託單位：南京大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
術後認知功能障礙（POCD）是老年患者術後生活障礙和死亡的重要原因，其發生過程中神經細胞的損傷機制尚不清楚。近年研究發現，線粒體功能障礙是神經細胞自然老化或病理性改變的主要特徵之一，而其在POCD中的作用尚未受到關注。我們前期已建立老年小鼠POCD模型，並發現術後1天小鼠海馬中線粒體功能顯著下降，線粒體融合蛋白2（Mfn-2）水平降低，而動力相關蛋白（Drpl）與線粒體結合增加，提示海馬線粒體存在分裂/融合失衡；同時AMPK磷酸化水平明顯增多，進一步研究顯示：抑制AMPK活化可阻斷術後1天海馬中Drpl與線粒體結合以及線粒體分裂。本項目擬以小鼠海馬和神經細胞為研究對象，明確老年和成年小鼠在麻醉手術前後海馬線粒體分裂程度、功能變化的差異，並針對AMPK-Drpl介導的線粒體分裂這一關鍵環節，探討海馬線粒體在POCD發生過程中的作用，為臨床POCD防治提供新的理論和實踐基礎。
結題摘要
術後認知功能障礙（POCD）是老年患者術後生活障礙和死亡的重要原因，其發生過程中神經細胞的損傷機制尚不清楚。本研究以小鼠海馬和神經細胞為研究對象，明確小鼠在手術前後海馬線粒體分裂程度和功能變化，並針對Drpl介導線粒體分裂這一關鍵環節，探討線粒體在老年POCD發生中的作用。我們的結果顯示：①術前線粒體功能障礙是POCD發生的高危因素。老年小鼠海馬線粒體的基礎和最大耗氧量均顯著低於成年小鼠，僅老年小鼠在開腹探查術後出現海馬線粒體分裂增多、功能下降和學習記憶能力受損。②Drp1介導POCD發生過程中神經細胞線粒體分裂。老年小鼠術後1天海馬中Drp1活化並向線粒體轉移，術後7天基本恢復。原代培養的神經細胞經TNF-α處理後，線粒體功能障礙先於Drp1活化出現。Drp1抑制劑Mdivi-1雖能阻斷小鼠術後海馬和神經細胞經TNF-α處理後Drp1向線粒體轉移和線粒體分裂，但不改變p637-Drpl水平，並且惡化線粒體功能和神經棘突形成。在SH-5YSY細胞系中Drpl-siRNA干擾可阻斷TNF-α誘導的線粒體分裂。③TNF-α通過激活鈣調磷酸酶（CaN）活化Drpl並誘導線粒體分裂。神經細胞經TNF-α處理後，AMPK活化水平降低，AMPK激動劑預處理雖能阻斷AMPK活化水平下降，但加重Drpl活化和線粒體分裂。TNF-α處理後神經細胞CaN活性升高，CaN抑制劑FK506預處理阻斷TNF-α誘導的Drpl活化、線粒體分裂和功能障礙以及對神經細胞樹突棘形成的影響。在老年小鼠中，AMPK激動劑預處理加重而CaN抑制劑預處理減輕老年小鼠術後海馬Drpl活化、ATP水平下降、CA1區錐體細胞中線粒體分裂以及學習記憶能力的下降。本課題揭示了線粒體在老年POCD發生過程中的重要作用，以及其中TNF-CaN-Drp1介導的線粒體分裂對線粒體功能的調節機制，為探索POCD臨床防治措施提供新的思路與實踐依據。
