《AML1-ETO抑制CTSG的表達在M2b白血病發病機制中的研究》是依託上海交通大學，由金雯擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：AML1-ETO抑制CTSG的表達在M2b白血病發病機制中的研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：金雯
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
t(8;21)染色體易位形成的AML1-ETO是M2b白血病發生的關鍵原因，然而發病小鼠模型顯示AML1-ETO單獨並不能誘導白血病，需要多因素的共同作用才能導致白血病轉化。申請人前期研究結果提示，AML1-ETO可能通過特異性抑制中性絲氨酸蛋白酶CTSG的表達，逃逸其功能性降解，從而誘導白血病發生。我們通過小鼠模型預實驗，初步發現CTSG基因敲除能夠促進AML1-ETO誘發白血病，同時CTSG又能抑制AML1-ETO發病小鼠發生白血病。進一步序列分析發現，CTSG啟動子上存在多種轉錄因子的結合位點。因此，本項目擬在前期研究的基礎上，從多種轉錄因子角度，全面解析 AML1-ETO抑制CTSG表達的異常轉錄調控機制，並結合小鼠模型體內驗證實驗，明確AML1-ETO抑制CTSG的表達是AML1-ETO誘導M2b白血病發生的關鍵機制，為揭示白血病的發病機理提供了重要理論依據。
結題摘要
急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）的發生是多因素、多步驟相互影響、相互作用的結果。其中染色體易位導致異常融合蛋白的形成是AML發病機制中的關鍵原因之一。t(8; 21)染色體易位形成的AML1-ETO是M2b亞型AML發生的關鍵原因。然而，研究發現致病融合蛋白AML1-ETO單獨敲入小鼠模型顯示單獨AML1-ETO並不能直接誘導白血病的發生。AML1-ETO需要多因素的共同參與，誘導白血病轉化。本項目組前期通過體外研究發現，AML1-ETO能特異性抑制具有防禦異源蛋白損傷的中性絲氨酸蛋白酶CTSG的表達而逃逸其功能性降解。但AML1-ETO抑制CTSG正常表達的異常轉錄調控機制仍不清楚。本研究這一研究展開了深入研究，利用多種分子生物學手段首先發現AML1-ETO能夠特異性抑制多種造血轉錄因子對CTSG啟動子的協同激活活性，同時我們利用ChIP-seq實驗體內進一步驗證了AML1-ETO的直接結合在CTSG啟動子上抑制多種轉錄因子的激活活性。進一步我們還從組蛋白水平進一步解析，AML1-ETO是通過抑制CTSG啟動子上的乙醯化水平從而抑制了多種轉錄因子對CTSG啟動子的激活活性。最後我們還利用了動物實驗進一步揭示了CTSG的缺失能夠促進AML1-ETO的發病，並且過表達CTSG能夠抑制AML1-ETO致白血病的發生。本研究深入研究AML1-ETO特異性抑制CTSG表達的異常轉錄調控機制，深入地從轉錄調控水平揭示CTSG的缺失參與AML-M2b的發生機制，並通過動物實驗提供體內證據，為揭示白血病的發病機理提供重要的理論依據。此外，我們還發現另一種致病融合蛋白PML/RARα能夠特異性抑制的細胞周期蛋白依賴性激酶抑制因子家族成員CDKN2C的表達，不僅影響了細胞周期調控，還干擾了細胞分化。這一工作從細胞周期調控及細胞分化共同調節因子受到抑制的角度解析了PML/RARα致白血病發生的致病機理。因此，我們從多角度詮釋AML發病及藥物治療作用的重要轉錄調控機制，這也對最佳化白血病的治療治療方案提供新思路，也能更深層次地認識白血病的發生和治療機制。在本項目的資助下，共完成了1篇SCI文章，3篇會議論文，同時一篇SCI文章在審。
