AKR1C1促CSC樣細胞形成介導膀胱癌奧沙利鉑耐藥的分子機制

《AKR1C1促CSC樣細胞形成介導膀胱癌奧沙利鉑耐藥的分子機制》是依託吉林大學，由王思思擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：AKR1C1促CSC樣細胞形成介導膀胱癌奧沙利鉑耐藥的分子機制
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：王思思
• 依託單位：吉林大學

項目摘要

CSC相關標誌物AKR1C1是介導膀胱癌鉑藥耐藥的重要因素，但AKR1C1發揮腫瘤耐藥作用的明確機制尚不清楚，其信號途徑有待深入探討。本課題組前期結果表明，奧沙利鉑誘導膀胱癌獲得性耐藥表型表現為藥物蓄積少、DNA損傷輕、DNA修復強、細胞凋亡少、多藥耐藥等多方改變，綜合體現了CSC具備的耐藥性；且平行伴有CSC相關基因AKR1C1超高表達。綜上提出AKR1C1參與膀胱癌CSC樣細胞形成，介導奧沙利鉑耐藥這一假說。本項目擬採用藥理學及分子生物學方法，建立多種AKR1C1基因與表型相關耐藥或敏感模型，分別從奧沙利鉑激活AKR1C1的信號通路、AKR1C1與CSC樣細胞表型與功能的相關性、AKR1C1介導CSC樣細胞形成途徑三方面研究，揭示AKR1C1在膀胱癌對奧沙利鉑耐藥進程中的調節機制，明確抗癌治療靶點，以尋求新的具高度針對性的分子靶向藥物，為臨床抗膀胱癌的治療提供新思路。

結題摘要

以奧沙利鉑為基礎的聯合化療可作為對順鉑毒副作用無法耐受者的一線治療方案，而化學耐藥常常是鉑藥治療失敗的主要原因。AKR1C1是介導實體腫瘤鉑藥耐藥的重要因素，AKR1C1分子靶向治療有望延緩或抑制實體腫瘤的進程與發展，但AKR1C1發揮腫瘤耐藥作用的明確機制尚不清楚，其信號途徑亦有待深入探討。奧沙利鉑誘導膀胱癌獲得性耐藥表型表現為藥物蓄積少、DNA損傷輕、DNA修復強、細胞凋亡少、多藥耐藥等多種改變，綜合體現CSC具備的耐藥性；且平行伴有CSC相關基因AKR1C1超高表達。綜上提出AKR1C1參與膀胱癌CSC樣細胞形成，介導奧沙利鉑耐藥這一假說。基於課題組前期結果，本研究分別從奧沙利鉑激活AKR1C1的信號通路、AKR1C1與CSC樣細胞表型與功能的相關性、AKR1C1介導CSC樣細胞形成途徑及AKR1C1與膀胱癌病理參數相關性四方面研究，以揭示AKR1C1在膀胱癌對奧沙利鉑耐藥進程中的調節機制，明確抗癌治療靶點。本研究結果顯示，伴隨AKR1C1表達增高，膀胱癌細胞對奧沙利鉑耐藥性逐漸增強，反之，敲除AKR1C1可明顯增強膀胱癌細胞對奧沙利鉑敏感性。AKR1C1的活性及表達受轉錄因子NRF2調控，奧沙利鉑刺激膀胱癌細胞耐藥可誘導NRF2從胞漿向胞核轉位，進而促進AKR1C1表達。本研究亦顯示，培養膀胱癌CSC細胞所獲得的成球細胞，其AKR1C1表達明顯高於親代細胞；抑制AKR1C1活性亦明顯增強CSC細胞對奧沙利鉑敏感性；同時，過表達AKR1C1膀胱癌細胞的促EMT相關蛋白Vimentin與Slug表達增高，促CSC形成蛋白β-Catenin及磷酸化β-Catenin表達亦升高，且抑制β-Catenin可減少AKR1C1表達並逆轉AKR1C1介導的膀胱癌對奧沙利鉑耐藥。臨床樣本AKR1C1表達與膀胱癌腫瘤體積呈正相關，且具有降低生存率的趨勢。本項研究證明，奧沙利鉑可通過NRF2信號途徑誘導AKR1C1的表達及活性升高，Wnt信號通路激活NRF2-AKR1C1信號，誘導CSC樣細胞生成，最終導致膀胱癌對奧沙利鉑耐藥。因此，靶向抑制AKR1C1的表達及活性，對協同或最佳化奧沙利鉑的抗腫瘤治療方案具有重要意義，可為抗腫瘤靶向藥物的設計提供新的理論依據，並有望改善膀胱癌患者的治療反應性，提高膀胱癌患者的生存率及生存質量。